2 Verschiedene Aktivierungswege der Ergänzung
Viele der im Umlauf befindlichen Komplementkomponenten sind funktionell inaktiv. Die Aktivierung einer Komplementkomponente führt zur Aktivierung einer zweiten Komplementkomponente.
Die aktivierte zweite Komponente wirkt auf die dritte Komplementkomponente ein; Die Aktivierung anderer Komplementkomponenten wird auf diese sequenzielle Weise fortgesetzt. Die Aktivierung des Komplementsystems erfolgt also durch eine sequentielle Kaskaden-Art (z. B. 9 Steine nebeneinander anordnen und den ersten Stein schieben. Der erste Stein fällt über den zweiten Stein und drückt den zweiten Stein nach unten. Der zweite Stein fällt auf den dritten Stein) Stein, der wiederum auf den 4. Stein fällt, und so weiter, bis der letzte 9. Stein fällt. (Abb. 10.1).
Abb. 10.1 A bis C: Ein Beispiel zur Beschreibung der kaskadenartigen Art der Komplementaktivierung.
(A) Neun Steine sind nebeneinander angeordnet. (B) Der erste Stein wird geschoben und er fällt und drückt den zweiten Stein. (C) Der Sturz des ersten Steins führt letztendlich zum Sturz des letzten neunten Steins
Die Aktivierung des Komplements erfolgt auf zwei verschiedenen Wegen:
ich. Der zuerst entdeckte Komplementaktivierungsweg wird als klassischer Weg der Komplementaktivierung bezeichnet.
ii. Der später entdeckte Komplementaktivierungsweg wird alternativer Weg der Komplementaktivierung genannt. Die Mechanismen der Initiierung der Aktivierung dieser beiden Wege sind unterschiedlich. Beide Wege führen jedoch zur Spaltung der Komplementkomponente 3 (C3). C3 ist beiden Pfaden gemeinsam und die Ereignisse, die nach der Abspaltung von C3 auftreten, sind in beiden Pfaden ähnlich.
1. Klassischer Weg der Komplementaktivierung:
Die Bindung eines Antikörpers an ein zirkulierendes Antigen oder ein Antigen auf einer Zielzelle (z. B. Mikrobe) löst die Aktivierung des klassischen Komplementweges aus (Abb. 10.2). Die Bindung von Antikörpern an Antigene legt die C1q-Bindungsstellen in der Fc-Region von Antikörpermolekülen frei. Die Komplementkomponente CI besteht aus 3 Proteinen, die als C1q, C1r und Clqr2S2 bezeichnet werden. Der C1q-Teil (von CI) bindet an die C1q-Bindungsstellen an antigengebundenen Antikörpern.
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Die Bindung von C1q an Antikörper induziert eine Konformationsänderung im C1r. Die Konformationsänderung macht C1r zu einem aktiven Enzym, das als C1r bezeichnet wird.
Der Kreis spaltet C1s. Die gespaltenen C1s werden zu einem aktiven Enzym entworfenen C1s.
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C1s wiederum spaltet zwei Komplementkomponenten, C4 und C2.
ich. C4 wird in C4a- und C4b-Fragmente gespalten. Das C4b-Fragment bindet an der mikrobiellen Zelloberfläche.
ii. Die C2-Komponente wird an C4b angehängt. Die an C4b gebundene C2-Komponente wird durch C1s in C2a- und C2b-Fragmente gespalten. Das C2b-Fragment diffundiert weg und hinterlässt einen C4b2a-Komplex auf der mikrobiellen Zelloberfläche.
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Der C4b2a-Komplex wirkt auf C3 und spaltet C3 in C3a- und C3b-Fragmente. (Da der Komplex C4b2a C3 spaltet, wird der C4b2a-Komplex auch als C3-Konvertase bezeichnet.)
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Das C3b-Fragment bindet an C4b2a und bildet einen C4b2a3b-Komplex. (Einige C3b-Fragmente binden die Zielzelloberfläche und wirken als Opsonin für die Phagozytose der Zielzelle.
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Der C4b2a3b-Komplex spaltet C5 in C5a und C5b. (Da C4b2a3b C5 spaltet, wird der C4b2a3b-Komplex als klassische C5-Konvertase bezeichnet.) Das C5b-Fragment bindet an die Oberfläche der Mikrobe.
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C6 bindet an C5b und bildet einen C5b6-Komplex.
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C7 bindet an C5b6 und bildet einen C5b67-Komplex. Der hydrophobe Bereich des C5b67-Komplexes bindet an Phospholipide der Mikrobenzellmembran, und der C5b67-Komplex wird in die Mikrobialzellmembran eingeführt.
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C8 bindet an C5b67 und bildet einen C5b678-Komplex. Der C5b678-Komplex erzeugt eine kleine Pore (10-A-Durchmesser) in der mikrobiellen Zellmembran.
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Viele Moleküle (10 bis 17 Moleküle) von C9 binden an einen C5b678, um einen C5b6789 (n) -Komplex zu bilden. Der C5b6789 (n) -Komplex wird auch als Membranangriffskomplex (MAC) bezeichnet. Der MAC-Komplex erhöht die Porengröße auf der mikrobiellen Zellmembran auf 70-100 A (Abb. 10.3). Viele MACs werden während der Komplementaktivierung gebildet und jeder MAC kann ein Loch in die Zellmembran stanzen (Abbildung 10.4). Aufgrund des hohen osmotischen Drucks in der Mikrobenzelle dringt Wasser von außen in die Mikrobe ein. Infolgedessen quillt die Mikrobenzelle auf und platzt (dh die Mikrobenlyse).
Abb. 10.3: Membranangriffskomplex .
Der durch Komplementaktivierung gebildete C5b6789 (n) -Komplex wird auch als Membranangriffskomplex (MAC) bezeichnet. MAC ist ein zylinderähnliches Produkt, das ein Loch in die Zellmembran stanzt. Durch das Zylinderloch strömen Flüssigkeiten und Moleküle in die Zelle hinein und aus dieser heraus, was zum Tod der Zelle führt
Daher führt die Aktivierung des klassischen Komplementweges durch antigengebundene Antikörper zur Lyse der das Antigen exprimierenden Mikrobenzelle. Da der klassische Weg durch Antikörper initiiert wird, spielt der klassische Weg eine Rolle bei den erworbenen Immunreaktionen. Wenn keine spezifischen Antikörper gegen eine Mikrobe vorhanden sind (die in den Körper eindringt), wird der klassische Komplementweg nicht aktiviert (obwohl alle erforderlichen Komplementkomponenten im Körper vorhanden sind).
Die anderen Komplementfragmente (wie C4a, C3a und C5a), die während der Komplementaktivierung gebildet werden, haben viele wichtige Funktionen und werden später beschrieben (Tabelle 10.2).
Alternativer Weg der Komplementaktivierung:
Im Gegensatz zum klassischen Komplementweg erfordert der alternative Komplementweg keine Antikörper gegen Antigene zur Initiierung der Komplementaktivierung. Dies impliziert, dass der alternative Weg bereits beim ersten Eintritt des Antigens aktiviert wird. Mit anderen Worten wird der alternative Weg während einer angeborenen Immunantwort aktiviert. Der alternative Komplement-Weg spielt eine wichtige defensive Rolle gegen Mikroben, sobald die Mikroben in den Wirt eintreten.
C3, Faktor B, Faktor D und Properdin sind die vier Serumproteine, die an der Initiierung der Aktivierung des alternativen Komplementweges beteiligt sind (Abbildung 10.5; Tabelle 10.3).
Das C3-Molekül hat eine instabile Thioesterbindung. Aufgrund der instabilen Natur der Thioester-Bindung hydrolysiert das C3 im Blut spontan zu C3a und C3b. Wenn zufällig eine Mikrobe in der Nähe der Stelle der C3b-Bildung vorhanden ist, haftet das C3b-Fragment an der mikrobiellen Zelloberfläche.
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Faktor B bindet an C3b auf der Oberfläche der Mikrobe.
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Faktor D wirkt enzymatisch auf den an C3b gebundenen Faktor B und erzeugt zwei Fragmente, das Fragment Ba und das Fragment Bb. Fragment Ba diffundiert weg und ein C3bBb-Komplex wird gebildet. Der C3bBb-Komplex hat nur eine Halbwertszeit von 5 Minuten. Die Bindung eines anderen Serumproteins namens Properdin verlängert jedoch die Halbwertszeit von C3bBb auf 30 Minuten.
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Der C3bBb-Komplex spaltet ein anderes C3-Molekül, um C3a- und C3b-Fragmente zu erzeugen. (Der C3bBb-Komplex wird als alternative C3-Konvertase bezeichnet.) Das Fragment C3b bindet an C3bBb und bildet einen C3bBb3b-Komplex.
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Der C3bBb3b-Komplex spaltet C5 in C5a und C5b (und daher wird C3bBb3b als alternativer Reaktionsweg als C5-Konvertase bezeichnet). Nachfolgende Komplementaktivierungsschritte sind den Schritten im klassischen Komplementaktivierungsweg ähnlich.
C6 bindet an C5b und bildet einen C5b6-Komplex.
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C7 bindet an C5b6 und bildet einen C5b67-Komplex.
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C8 bindet an C5b67 und bildet einen C5b678-Komplex.
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Viele C9-Moleküle binden an C5b678 und bilden einen C5b6789 (n) -Komplex (Membranangriffskomplex). Die Membranangriffskomplexe stanzen Löcher in die mikrobielle Zellwand und führen zur mikrobiellen Lyse.
Verstärkung der Komplementaktivierungsschritte:
Die Komplementkomponenten im Blut befinden sich in einem funktionell inaktiven Zustand. Einige der Komplementkomponenten sind Proenzyme. Wenn das Proenzym in zwei Fragmente gespalten wird, erhält eines der Fragmente enzymatische Aktivität.
Jedes Enzymmolekül, das in jeder Phase der Komplementaktivierung gebildet wird, wirkt auf viele Moleküle der nachfolgenden Komplementkomponente, was zur Aktivierung vieler Komplementkomponenten führt. Somit erhöht sich die Anzahl der Komplementkomponenten, die in jedem Schritt aktiviert werden, um ein Vielfaches, so dass eine enorme Anzahl von Membranangriffskomplexen und anderen Komplementfragmenten erzeugt wird (z. B. kann ein einzelnes C3-Konvertasemolekül auf 200 C3-Moleküle wirken und 200 C3b-Fragmente erzeugen.) Eine solche Amplifikation Die Aktivierung von Komplement auf verschiedenen Stufen hilft dem Wirt bei der Herstellung einer wirksamen, durch Komplement vermittelten Abwehr.
Nicht-immunologische Aktivierung des klassischen Komplementweges:
Normalerweise wird die klassische Aktivierung des Komplementweges durch die Bindung von C1q an den bereits an das Antigen gebundenen Antikörper initiiert (dh der Start des klassischen Komplementaktivierungsweges beruht auf dem Immunsystem). Die klassische Aktivierung des Komplementweges kann jedoch auch auf nicht immunologische Weise initiiert werden.
ich. Einige Bakterien (wie Esch.coli und einige Salmonella-Stämme) und Viren (wie Para Influenza-Virus und HIV) binden direkt an Clq und initiieren die Komplementaktivierung. Eine solche nicht-immunologische Aktivierung des klassischen Weges kann nützlich sein, damit die Hosten a) gegen die Mikroben als angeborene Immunantwort und b) gegen die Mikroben wirken, noch bevor sich die Antikörper an die Mikroben binden.
ii. Uratkristalle, bakterielle Endotoxine und Heparin können auch die Aktivierung des klassischen Komplementweges nicht immunologisch auslösen.
2. Lektinweg der Komplementaktivierung:
Kürzlich wurde ein dritter Weg der Komplementaktivierung beschrieben, der als "Lektinweg der Komplementaktivierung" bezeichnet wird. Lektine sind Proteine, die an Kohlenhydrate binden. Die Schritte des Lectinpfads sind ähnlich zu denen des klassischen Pfads, außer dass der Lectinpfad keine Antikörper benötigt, um die Komplementaktivierung zu initiieren.
Mannose bindendes Lektin (MBL) ist ein Akutphasenprotein, das während akuter Entzündungsreaktionen gebildet wird. MBL hat eine ähnliche Struktur wie C1q. Zwei andere Moleküle, MBL-assoziierte Serinproteasen 1 und 2 (MASP-1 und MASP-2), sind mit der MBL-Aktivierung des Komplementsystems assoziiert. Man nimmt an, dass MBL- und MBL-assoziierte Serinproteasen als C1q, C1r und C1s des klassischen Komplementweges wirken.
MBL bindet an Kohlenhydratmoleküle auf der bakteriellen Zelloberfläche.
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Dann werden die MBL-assoziierten Serinproteasen 1 und 2 aktiviert, was zur Spaltung von C4 und C2 führt.
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Die nachfolgenden Schritte ähneln denen der klassischen Komplementaktivierung.
Viele Details des Lectin-Pfades sind jedoch noch nicht bekannt. Da der Lektinweg keine spezifischen Antikörpermoleküle zur Aktivierung benötigt, wird vorgeschlagen, dass der Lektinweg der Komplementaktivierung einer der wichtigen angeborenen Abwehrmechanismen sein kann. MBL erkennt ein breites Spektrum an klinisch relevanten Bakterien, Viren, Pilzen und Parasiten.
Es ist bekannt, dass Mutationen innerhalb des MBL-Gens zu suboptimalen MBL-Plasmaspiegeln oder MBL-Mangel führen. Aufgrund der überlappenden Wirkungen vieler anderer Immunmechanismen verursachen niedrige MBL-Spiegel normalerweise keine klinischen Symptome bei immunkompetenten Personen. MBL-Mangel ist jedoch ein bedeutender Risikofaktor für Infektionen bei Patienten mit Immunschwäche (z. B. Krebspatienten, die eine Chemotherapie erhalten).
