Neoplastische neurologische Syndrome

Neoplastische neurologische Syndrome!

In der ersten Hälfte des 20. Jahrhunderts haben viele Autoren vermutet, dass mehrere neurologische Störungen mit systemischen Tumoren zusammenhängen.

In den achtziger Jahren wurden im Serum und im Liquor spezifische Autoantikörper nachgewiesen, die sowohl mit Tumoren als auch mit dem Zentralnervensystem reagierten. Einige Tumore, die kein Nervensystem sind, exprimieren bestimmte Antigene, die normale Antigene des Nervensystems sind. Die gegen solche Tumorantigene induzierten Immunreaktionen reagieren mit den normalen Antigenen des Eigennervensystems und verursachen mehrere neurologische Störungen. Dies ist eine Form der "molekularen Mimikry" (siehe Diskussion bei Multipler Sklerose).

Die normalen Antigene des Eigennervensystems, die von Tumoren außerhalb des Nervensystems ektopisch exprimiert werden, werden als "onconeural antigens" bezeichnet. Im Allgemeinen gehen die neurologischen Manifestationen bei vielen Patienten der Diagnose von Krebs voraus.

Normalerweise folgt auf ein subakutes Einsetzen neurologischer Symptome eine Progression über Wochen bis Monate, die schließlich ein Plateau neurologischer Störungen erreicht. Spezifische klinische Syndrome wurden beschrieben, obwohl es erhebliche Überschneidungen gibt. Die Patienten können eine limbische Enzephalitis, eine fokale Enzephalitis, eine Hirnstamm-Enzephalitis, eine Motoneuron-Dysfunktion, eine subakute sensorische Neuropathie, autonome Funktionsstörungen oder ein Lambert-Eaton-Myasthenie-Syndrom haben.

Die Rolle von Autoantikörpern bei der Pathogenese von Para neoplastischen Erkrankungen wurde nur beim Lambert-Eaton-Myasthenie-Syndrom eindeutig nachgewiesen. Die pathogene Rolle anderer Autoantikörper bei para neoplastischen Syndromen ist nicht bekannt, obwohl die Zielantigene sowohl in den Neuronen als auch in den Tumoren exprimiert werden. Einige der anti-neuronalen Antikörper können als diagnostische Marker für bestimmte neoplastische Para-Syndrome verwendet werden und die Suche nach bestimmten Tumoren lenken.

Die Inzidenz des para neoplastischen Syndroms ist nicht bekannt. Die fortschreitende Entwicklung neurologischer Dysfunktion kann bei wenigen Patienten zu Koma und Tod führen. Viele Patienten leiden an schweren neurologischen Störungen. Keine Therapie zur Unterdrückung der Autoimmunreaktion hat sich als wirksam erwiesen. Eine erfolgreiche Behandlung der damit verbundenen Malignität durch Operation oder Chemotherapie kann das Fortschreiten des neurologischen Syndroms verlangsamen oder stoppen.

In Tabelle 32.2 sind die Autoantikörper aufgeführt, die an neuropathischen Erkrankungen des Para neoplastischen Systems beteiligt sind. Von diesen Autoantikörpern wurden in einer großen Reihe von Patienten spannungsgesteuerte Kalziumkanäle (VGCC) mit Anti-Hu-, Anti-Yo- und Anti-P / Q-Typ beobachtet. Der Vorhersagewert dieser Autoantikörper bei der Identifizierung bestimmter Typen von neurologischen Syndromen und Krebserkrankungen ist gut belegt. Diese Antikörper sind normalerweise sowohl im Serum als auch im Liquor nachweisbar.

PNNS wird nicht durch Tumormetastasen im Nervengewebe, opportunistische Infektionen, Komplikationen der Tumortherapie oder Mangelernährung verursacht. Das Auftreten von PNNs kann dramatisch sein. Unter akutem Auftreten über Wochen oder sogar Tage können sich Symptome entwickeln, die sich stark beeinträchtigen können.

Bestimmte PNNS sind mit einer bestimmten Art von Tumoren verbunden. und ein Tumor kann mit mehr als einem PNNS assoziiert sein (z. B. sind SCLC mit vielen Tumoren assoziiert, einschließlich limbischer Enzephalitis, Kleinhirnataxie, Opsoclonusmyoclonus, nekrotischer Myelopathie, sensorischer Neuropathie, autonomer Neuropathie und LEMS).

Die Diagnose von PNNS bei einem Patienten basiert auf den folgenden Merkmalen:

ich. Vorhandensein eines anerkannten klinischen paraneoplastischen neurologischen Syndroms.

ii. Ausschluss anderer Krebserkrankungen.

iii. Geeignete Studien wie der Nachweis spezifischer Antikörper und neurologische Studien zur Definition der anatomischen Verteilung der Krankheit.

Limbische Enzephalitis:

Limbische Enzephalitis tritt in vielen PNNS auf. Limbische Enzephalitis kann alleine auftreten oder sich mit Syndromen überschneiden, die auch den Hirnstamm, das Kleinhirn, das Rückenmark und die hinteren Ganglien betreffen. Die Patienten zeigen Anfälle, Verwirrtheit, psychiatrische Syndrome (Agitiertheit, Halluzinationen, Depressionen, Angstzustände und Persönlichkeitsveränderungen) oder einen kurzzeitigen Gedächtnisverlust.

Remissionen sind selten und es kann zu Verschlimmerungen kommen. Limbische Enzephalitis ist am häufigsten mit SCLC assoziiert und seltener mit Hodenkrebs, Thymom, Morbus Hodgkin, Brustkrebs, Dickdarmkrebs und Blasenkrebs. Einige Fälle von limbischer Enzephalitis haben keinen assoziierten Krebs.

Anti-Hu-Autoantikörper sind im Serum und in der Cerebrospinalflüssigkeit vieler Patienten mit para neoplastischer limbischer Enzephalitis vorhanden. Patienten mit limbischer Enzephalitis
und / oder Hirnstamm-Enzephalitis und Hodenkrebs können Serum-IgG-Antikörper aufweisen, die an Ma2 (ein zytoplasmatisches und nukleares Protein von 40 KD) binden, das sowohl in Hirngewebe als auch in Hodentumoren exprimiert wird.

Para neoplastische zerebelläre Degeneration:

Neunzig Prozent der neoplastischen Kleinhirn-Degeneration (PCD) treten bei SCLC, Hodgkin-Lymphom, Brust- oder Eierstockkrebs auf. Die Patienten zeigen in der Regel einen subakuten Beginn der Pan-Cerebellar-Störung, bestehend aus Nystagmus, occulomotorischer Ataxie, dysarthrischer Sprechweise und Ataxie für Gliedmaßen und Gang. Die Symptome verlaufen in der Regel über Wochen hinweg und stabilisieren sich schließlich, wodurch der Patient schwer beeinträchtigt wird. Purkinjezellen gehen diffus verloren. Es kann auch zu einem neuronalen Verlust in der granularen Zellschicht und zu tiefen Kleinhirnkernen kommen. Perivaskuläres Manschetten wurde bei Kleinhirn und Leptomeninges beobachtet.

PCD kann mit IgG-Antikörpern gegen Anti-Yo-, Anti-Tar- oder Anti-Glutamat-Rezeptor (mGluR1) im Serum und Liquor assoziiert sein. Die Yo-Antigene werden im Purkinje-Zellzytoplasma (Golgi) und in den proximalen Dendriten exprimiert, jedoch nicht im Zellkern. PKD-Syndrome verbessern sich nach der Behandlung selten.

Paraneoplastischer Opsoclonus-Myoclonus:

Die paraneoplastische Opsoklonus-Myoklonus-Störung (POM) wird als "Tanzendes Augen-Tanzendes Fuß-Syndrom" bezeichnet. Opsoclonische Augenbewegungen sind unwillkürliche, arrhythmische, multidirektionale, konjugierte Sakkaden mit hoher Amplitude. Dieses Syndrom kann alleine oder als Bestandteil anderer PNNS auftreten, einschließlich der limbischen oder Hirnstammzephalitis. POM tritt bei 2 Prozent der kleinen Kinder mit Neuroblastom auf und kann der Entdeckung des Neoplasmas vorausgehen. 50 Prozent der Kinder mit POM beherbergen ein Neuroblastom. Gegen Neurofilamente gerichtete Antikörper wurden beschrieben.

Bei Erwachsenen können Opsoklonus / Myoklonus-Syndrome in Verbindung mit Lungenneoplasmen (Anti-Hu-Antikörper), Brust (Ati-Ri-Antikörper), Thymus, Lymphzellen, Ovarien, Uterus und Blase auftreten. Clonazepam und / oder Valproat können für die symptomatische Kontrolle von Opsoclonus und Myoklonus nützlich sein.

Karzinomassoziierte Retinopathie:

Bei Patienten mit karzinomassoziierter Retinopathie (CAR) tritt ein visueller Verlust (unilateral oder bilateral, symmetrisch oder asymmetrisch) über Wochen bis Monate schrittweise oder schrittweise auf. Es kommt zu einem starken Verlust der inneren und äußeren Segmente der Stäbe und Kegel mit weit verbreiteter Degeneration der äußeren Kernschicht.

CAR tritt hauptsächlich bei SCLC (90%) auf, kann jedoch auch bei Melanomen und gynäkologischen Tumoren auftreten. Bei Patienten mit CAR / SCLC richten sich polyklonale IgG-Antikörper gegen Recoverin, ein 23 KD retinales Photorezeptor-spezifisches Calcium-bindendes Protein. Glukokortikoide bewirken bei den meisten Patienten eine leichte bis mäßige Besserung.

Para neoplastische Myopathie:

Para neoplastische Myopathie ist eine seltene Erkrankung, die sich als akuter Rückenschock darstellt. Die Funktionsstörung des Rückenmarks ist aufsteigend und schnell fortschreitend. Neoplasmen (Lymphome, Leukämie oder Lungenkrebs) können beim Patienten entweder vor der Entwicklung einer Myopathie oder im Anschluss an die Entwicklung einer Myopathie nachgewiesen werden.

Steif-Person-Syndrom:

Nur wenige Patienten mit Stiff-Person-Syndrom haben Neoplasmen wie Brustkrebs, SCLC, Thymom, Hodgkin-Krankheit und Darmkrebs assoziiert. IgG-Antikörper, die gegen Amphiphysin gerichtet sind, wurden in den Seren einiger Patienten mit Stiff-Person-Syndrom nachgewiesen, vor allem bei Brustkrebs.

Subakute sensorische Neuropathie:

Subakute sensorische Neuropathie (SSN) tritt mit Taubheit und Schmerzen auf, die sich progressiv über 1 bis 8 Wochen entwickeln. SSN kann isoliert auftreten. SSN ist jedoch in der Regel mit Anzeichen eines zentralen Nervensystems verbunden, die von mildem Nystagmus bis zu schwerer Enzephalopathie reichen. Serum-IgG-Anti-Hu-Antikörper, die an die Hu-Familie von Kernproteinen (35-40 KD) binden, sind für SSN charakteristisch und für die Diagnose nützlich. SSN mit Anti-Hu-Antikörpern ist fast immer mit Neoplasma assoziiert, insbesondere mit kleinzelligem Lungenkrebs.

Lambert-Eaton-Myasthenisches Syndrom:

Das Lambert-Eaton-Myasthenie-Syndrom (LEMS) ist eine Autoimmunerkrankung. Etwa 50 Prozent der Patienten mit LEMS haben Neoplasien. Serum-IgG-Antikörper gegen P / Q-spannungsabhängige Kalziumkanäle (VGCC) der motorischen Nerven-Terminals werden bei etwa 90 Prozent der Patienten mit LEMS und 100 Prozent der Patienten mit LEMS in Verbindung mit einem Neoplasma gefunden. VGCC-Moleküle können durch Tumore exprimiert werden und die Autoantikörper können gegen die Tumor-VGCC-Moleküle induziert werden. Die chirurgische Resektion des Tumors führt zu einer erhöhten Freisetzung von Acetylcholin aus den präsynaptischen Enden.

Myasthenia gravis:

Myasthenia gravis ist bei 10 bis 15 Prozent der Patienten mit einem Thymom assoziiert. Muskelartige Zellen (myoide Zellen) innerhalb der Thymusdrüse tragen Acetylcholinrezeptoren auf ihrer Oberfläche. Die Acetylcholinrezeptoren auf Myoidzellen können als Autoantigene dienen und die Bildung von Antikörpern gegen Acetylcholinrezeptoren auslösen.

Anti-Hu-Antikörper:

Der Antikörper wurde nach dem ersten Patienten, bei dem er nachgewiesen wurde, als Anti-Hu bezeichnet. Anti-Hu ist ein polyklonaler Komplement-bindender IgG-Antikörper. Der Antikörper reagiert mit Antigenen im Zellkern von Neuronen und kleinzelligem Lungenkrebs (SCLC) und schont so den Zellkern und das Zytoplasma. Die Western-Blot-Analyse unter Verwendung von humanen oder Ratten-Neuronukleinsäure-Lysaten ergibt eine Dreifachbande in den 38-40 KD-Regionen.

Anti-Hu-Antikörper im Serum werden bei Patienten mit paraneoplastischer Enzephalomyelitis und sensorischer Neuropathie (PEM / SN) und SCLC bei höheren Titern (> 1: 500) nachgewiesen. In den meisten Fällen treten die neurologischen Störungen vor (etwa 4 Monate) vor der Erkennung von Krebs auf.

Niedrige Titer von Anti-Hu-Antikörpern werden bei etwa 15 Prozent der Patienten mit SCLC ohne neurologische Symptome nachgewiesen. PEM / SN stellt eine multifokale neurologische Erkrankung dar, an der mehrere Bereiche des zentralen und peripheren Nervensystems beteiligt sind, wodurch eine Kombination von Gehirn-, Kleinhirn-, Hirnstamm- und Rückenmarkzeichen entsteht.

Vier Hu-Antigene wurden geklont:

HuD, HuC, Hel-N1 und Hel-N2. Diese Antigene sind Mitglieder einer Familie von humanen neuronalen RNA-Bindungsproteinen, die homolog zu dem embryonalen letalen anomalen visuellen Protein Drosophila (einer Fliege) sind, das an der normalen Entwicklung des ZNS von Drosophila beteiligt ist. Wahrscheinlich können die Anti-Hu-Antikörper die Produktion dieser Proteine ​​verändern, was für die Entwicklung, Reifung und Aufrechterhaltung des Nervensystems des Wirbeltiers wesentlich sein kann.

Anti-Yo-Antikörper:

Anti-Yo-Antikörper sind polyklonale Komplement-fixierende IgG-Antikörper. Die Anti-Yo-Antikörper wurden erstmals bei zwei Patienten mit para neoplastischer Kleinhirn-Degeneration (PCD) und Ovarialkarzinom nachgewiesen. PCD mit Anti-Yo-Antikörpern treten bei Frauen mit Brust- und Eierstockneoplasmen auf. Der Beginn einer neurologischen Erkrankung ist subakut (über Wochen bis Monate) und wird durch Pan-Kleinhirn-Dysfunktion charakterisiert, die sich als Ataxie des Rumpfes und der Gliedmaßen manifestiert, verwaschene Sprache und Nystagmus.

Indirekte Immunhistochemie:

Anti-Yo-Antikörper verursachen eine grobkörnige Anfärbung des Purkinje-Zellzytoplasmas und der proximalen Dendriten von Kleinhirnschnitten von Menschen oder Ratten; und die Färbung schont den Kern. Im Western Blot produzieren die Anti-Yo-Antikörper zwei Banden bei 32-34 KD- und 62-64 KD-Regionen von Purkinje-Zellextrakten oder Cerebellarextrakten.

Anti-Yo-Antikörper binden an Cluster von Ribosomen, den Golgi-Apparat und das granulare endoplasmatische Retikulum von Purkinje-Zellen. Die Gene von zwei Yo-Antigenen wurden kloniert und die Genprodukte werden als mit Kleinhirndegeneration verwandte Proteine ​​CDR1 (CDR-34; 34 KD) und CDR2 (CDR-62; 62 KD) bezeichnet.

Anti-Ri-Antikörper:

Anti-Ri-Antikörper sind anti-neuronale Antikörper, die mit allen neuronalen Kernen des ZNS außer mit den Ganglienkernen der Dorsalwurzel reagieren. Es wurde berichtet, dass Anti-Ri-Antikörper bei Patienten mit Para neoplastischer Ataxie und Opsoklonus (eine Störung der Augenbewegung, die durch unwillkürliche, konjugierte, multidirektionale Sakkaden gekennzeichnet ist) mit einem Brustkarzinom der Brust vorhanden sind.

Im Western Blot neuronaler Extrakte reagieren die Ri-Antikörper mit zwei Banden bei 55 KD und 80 KD. Die Sequenzen, die für das von Anti-Ri-Antikörpern erkannte neuronale Protein kodieren, wurden kloniert, und die rekombinante Proteinsequenz der klonierten Sequenz wird als "Nova" bezeichnet. Dieses Protein ist homolog zum RNA-Bindungsprotein hnRNPK.

Anti-Amphiphysin-Antikörper:

Anti-Amphiphysin-Antikörper wurden in den Seren von Frauen mit Para neoplastischem Stiff-Person-Syndrom und Mammakarzinom gefunden. Es wurde auch berichtet, dass Anti-Amphiphysin-Antikörper bei Patienten mit paraneoplastischen Erkrankungen und kleinzelligem Lungenkarzinom (SCLC) vorhanden sind. Amphyphysin ist ein mit 128 KD synaptisches Vesikel assoziiertes Protein.

Anti-CV2-Antikörper:

Anti-CV2-Antikörper werden bei Patienten mit subakuter Ataxie und kleinzelligem Lungenkarzinom oder Thymom nachgewiesen. Das hauptsächliche neurologische Syndrom ist ein subakutes Kleinhirnsyndrom, obwohl nur in wenigen Fällen eine limbische Enzephalitis oder ein Lambert-Eaton-Myasthenie-Syndrom vorliegt.

Auf adulten Hirngewebeschnitten markieren die CV2-Antikörper das Zytoplasma von Oligodendrozyten; und die Antikörper reagieren mit einem 66 KD-Protein von neugeborenem Rattenhirn auf Western Blot. Das Antigen (Para neoplastisches Oligodendrozyten-Protein von 66 KD-POP66) wird spezifisch durch eine Subpopulation von Oligodendrozyten und nicht durch Neuronen exprimiert.

Anti-Ta-Antikörper:

Ta-Antikörper werden bei Patienten mit limbischer und Hirnstamm-Enzephalitis im Zusammenhang mit Hodenkrebs nachgewiesen. Die Ta-Antikörper erkennen ein neuronales Protein mit 40 KD, das im Zellkern und im Zytoplasma von Neuronen vorhanden ist. Ta-Antikörper ermöglichten die Klonierung des Ma2-Proteins, das sowohl in Gehirn- als auch in Hodentumoren von Patienten mit para neoplastischer limbischer Enzephalitis und Ta-Antikörpern exprimiert wird. Die Funktion des Ma2-Proteins ist nicht bekannt.

Anti-Tr-Antikörper:

Anti-Tr-Antikörper wurden in einigen Fällen von paraneoplastischen Kleinhirnkrankheiten (PCD) nachgewiesen, die mit der Hodgkin-Krankheit in Verbindung stehen. Die Anti-Tr-Antikörper färben mit einem charakteristischen gepunkteten Muster das Zytoplasma von Purkinje-Zellen und Molekülschicht-Neuronen von Rattenhirn. Bei Immunblots ist keine Reaktivität nachweisbar.