Überempfindlichkeit des Typs IV in T-Zellen: Mechanismus, Reaktionen, Ursachen und Krankheiten

Die Überempfindlichkeitsreaktion vom Typ IV wird hauptsächlich durch T-Zellen und Makrophagen vermittelt.

In der Klassifikation der Überempfindlichkeit nach Gell und Coombs (1963) wurde der Begriff Typ IV oder Überempfindlichkeit vom verzögerten Typ (DTH) verwendet, um alle diese Überempfindlichkeitsreaktionen zu beschreiben, deren Entwicklung mehr als 12 Stunden dauerte. Später stellte sich heraus, dass verschiedene Arten von Immunreaktionen zu einer verzögerten Überempfindlichkeit führen können.

Überempfindlichkeitsreaktionen vom Typ I, II und III (die durch Antikörper vermittelt werden) können durch Serum (das Antikörper enthält) von Tier zu Tier übertragen werden, jedoch nicht durch sensibilisierte T-Zellen. Andererseits kann eine Überempfindlichkeitsreaktion vom Typ IV nur durch sensibilisierte T-Zellen von einem Tier auf ein anderes übertragen werden, jedoch nicht durch Serum.

Die Überempfindlichkeit vom verzögerten Typ ist eine lokalisierte Entzündungsreaktion, die durch einige Subpopulationen von T _{H 1} -Zellen gegen bestimmte Antigene induziert wird. Das charakteristische Merkmal der DTH-Reaktion ist der Einstrom von Makrophagen in den Ort der lokalen Entzündung. Robert Koch injizierte Kulturfiltrate von Mycobacterium tuberculosis in die Haut von Tuberkulose-Patienten. Die Injektion verursachte eine lokale Schwellung an der Injektionsstelle und die Reaktion wurde als "Tuberkulinreaktion" bezeichnet.

Später wurden viele Antigene gefunden, die ähnliche Reaktionen hervorrufen, und der Begriff der Überempfindlichkeit vom verzögerten Typ wurde geprägt. Da die Reaktionen länger dauerten, wurde sie als verzögerte Hypersensitivitätsreaktion bezeichnet. Es wurde auch geglaubt, dass die Reaktion eine ausgedehnte Gewebenekrose auslöste, und wurde daher als Überempfindlichkeitsreaktion bezeichnet.

Später stellte sich jedoch heraus, dass der Wirtsgewebeschaden normalerweise minimal ist und die DTH-Reaktion ein wichtiger Abwehrmechanismus gegen intrazelluläre Mikroben (wie Mycobacterium tuberculosis) und einige Kontaktantigene (wie zB Gift-Efeu) ist.

Im Allgemeinen induzieren CD4 + TH1-Subset von Lymphozyten (auch als TDTH-Lymphozyten bezeichnet) die DTH-Antwort. In wenigen Fällen induzieren CD8 ⁺ T-Zellen jedoch auch DTH-Antworten.

Mechanismus der Überempfindlichkeit vom Typ IV:

Beim Eintritt einer Mikrobe, die durch DTH-Immunreaktionen behandelt wird, verschlingen die APCs des Wirts die mikrobiellen Antigene den T _DTH- Zellen und präsentieren sie. Die T _DTH- Subpopulation von T-Helferzellen sekretiert viele Zytokine. Die Cytokine wiederum aktivieren die nahe gelegenen Lymphozyten und Makrophagen (Tabelle 18.1).

Tabelle 18.1: Auswirkungen von Cytokinen auf die DTH-Reaktion

Einige der Zytokine und ihre Funktionen sind nachfolgend aufgeführt:

ich. Makrophagen migrationshemmender Faktor (MIF): Hemmt die Migration von Makrophagen von der Entzündungsstelle weg.

ii. IFNγ, GM-CSFs und TNFα verstärken die mikrobiziden und zytolytischen Aktivitäten von Makrophagen.

iii. IFNγ hat viele andere Funktionen. Das IFNγ erhöht die Expression von MHC-Klasse-II-Molekülen auf der Makrophagenoberfläche und folglich steigt die Antigenpräsentationskapazität der Makrophagen. Die erhöhte Antigenpräsentation wiederum aktiviert T _DTH- Zellen, die viele Zytokine _sekretieren, wodurch die Funktionen von Makrophagen verbessert werden. Eine Wechselwirkung zwischen T _DTH- Zellen und Makrophagen verstärkt somit die Immunabwehr an der lokalen Entzündungsstelle.

iv. Leukozyten-inhibierender Faktor hemmt die zufällige Migration von Leukozyten.

v. IL-8 ist ein chemotaktischer Faktor für Neutrophile und T-Zellen.

vi. IL-2 stimuliert das Wachstum aktivierter T-Zellen. IL-2 aktiviert auch zytotoxische Lymphozyten und Makrophagen.

Die aktivierten Makrophagen sezernieren wiederum eine Reihe von Zytokinen und biologisch aktiven Substanzen, die Entzündungen verursachen und Mikroben zerstören.

ich. Cytokine: IL-1, IL-6, IL-8, IL-12

ii. Reaktive Sauerstoffmetaboliten, wie Superoxidanion, Hydroxylradikal und Wasserstoffperoxid.

iii. Proteasen und lysosomale Enzyme.

Die DTH-Antworten beseitigen normalerweise die intrazellulären Pathogene. Bei einigen Individuen wird der Erreger jedoch trotz der DTH-Reaktionen nicht eliminiert. Folglich sammeln sich mehr Makrophagen um die mikrobielle Präsenz. Die Makrophagen haften aneinander und können eine Epitheloidform annehmen (und solche Zellen werden Epithelioidzellen genannt) oder viele Makrophagen verschmelzen miteinander, um mehrkernige Zellen zu bilden, die als Riesenzellen bezeichnet werden. Die Makrophagen sekretieren viele Zytokine und lytische Enzyme, die eine ausgedehnte Gewebenekrose verursachen können.

Eine Anzahl von intrazellulären Mikroben und Kontaktantigenen kann DTH-Antworten induzieren. Mycobacterium tuberculosis (ein Erreger, der sich in Makrophagen des Wirts befindet) induziert eine DTH-Reaktion in der Lunge und führt zur Bildung einer Granulom-Typ-Verletzung, die als Tuberkel bezeichnet wird. Die DTH-Reaktion grenzt die Tuberkulose-Bakterien ab und verhindert die Ausbreitung der Bakterien. Die Zytokine und lytischen Enzyme, die von den Makrophagen und anderen Zellen des Granuloms sezerniert werden, verursachen jedoch erhebliche Schäden im Lungengewebe.

Hauttest für eine Überempfindlichkeitsreaktion vom verzögerten Typ:

Der verzögerte Überempfindlichkeitstest ist ein einfacher Test, der bei der Diagnose bestimmter Infektionskrankheiten hilft. Der Test erkennt eine Überempfindlichkeit der Haut (Haut) gegen Antigene. In Bezug auf Hauttests für Infektionskrankheiten sollte man bedenken, dass ein positiver Test nicht unbedingt auf eine aktive Infektion mit dem getesteten Wirkstoff hinweist. Ein positiver Hauttest zeigt nur an, dass die Person mit diesem Infektionserreger infiziert wurde, obwohl sie zum Zeitpunkt des Tests möglicherweise an der Krankheit (die durch diesen bestimmten Erreger verursacht wurde) erkrankt ist oder nicht.

Hauttests werden durchgeführt, um festzustellen, ob die Person bereits einem bestimmten Antigen ausgesetzt (dh sensibilisiert) ist. Das Antigen wird intradermal in die Haut injiziert. Das Auftreten einer Schwellung (als Induration bezeichnet) innerhalb von 48 bis 72 Stunden legt nahe, dass das Individuum bereits den Antigenen ausgesetzt ist, die in die Haut injiziert wurden.

Hauttests werden durchgeführt, um die vorherige Exposition gegenüber Mycobacterium leprae (der Hauttest wird Lepromin-Test genannt), Mycobacterium tuberculosis (der Hauttest wird Mantoux-Test genannt) und vielen Pilzen (wie Coccidioides immitis) nachgewiesen.

Mantoux-Hauttest für Tuberkulose:

Gereinigtes Proteinderivat (PPD), das aus der In-vitro-Kultur von Mycobacterium tuberculosis gewonnen wird, wird als Antigen im Mantoux-Hauttest verwendet. Die PPD wird intradermal in die Haut injiziert. Der injizierte Bereich wird nach 48 bis 72 Stunden Injektion auf Erythem (Hautrötung) und Verhärtung (Schwellung durch Entzündungsreaktion) geprüft. Die Entwicklung der Reaktionen dauert normalerweise 48 bis 72 Stunden (die Zeit, die für die Aktivierung von T _DTH, die Zytokinsekretion, die Anhäufung von Makrophagen und die Freisetzung lytischer Enzyme erforderlich ist).

Der Indurationsdurchmesser wird mit einem Lineal gemessen. Wenn der Durchmesser der Induration mehr als 10 mm beträgt, gilt die Person als positiv für den Hauttest. Ein positiver Mantoux-Hauttest lässt darauf schließen, dass die Person mit Mycobacterium tuberculosis sensibilisiert wurde.

Ein positiver Mantoux-Test bedeutet nicht, dass die Person zum Zeitpunkt des Hauttests an Tuberkulose leidet. Ein positiver oder negativer Mantoux-Test sollte mit klinischen Anzeichen und Symptomen des Patienten sowie radiologischen (Röntgen-) und bakteriologischen Tests korreliert werden.

Bei einem Individuum, das bereits mit Mycobacterium tuberculosis sensibilisiert ist, sind Gedächtnis-T-Zellen gegen M. tuberculosis-Antigene vorhanden. Gedächtnis-T-Zellen bleiben für längere Zeit, oft viele Jahre, im Körper.

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Bei der Injektion von PPD verschlingen die APCs die PPD-Antigene und präsentieren sie den spezifischen Gedächtnis-T-Zellen.

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Die Gedächtnis-T-Zellen werden aktiviert und setzen zahlreiche Lymphokine in die Geweberäume frei.

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Die ausgeschiedenen Lymphokine rekrutieren viele Entzündungszellen, behalten sie (am Ort der PPD-Ablagerung) und aktivieren sie. Unter den von T-Zellen sezernierten Zytokinen scheinen die auf die Monozyten wirkenden Zellen eine wichtige Rolle zu spielen (Chemotrophe Faktoren der Makrophagen ziehen die Zellen an den Ort der Antigenablagerung an; durch Makrophagenbewegungshemmungsfaktoren wird verhindert, dass sich die Monozyten von der Stelle wegbewegen, so dass die Monozyten sind an der Stelle zurückgehalten; IFNγ aktiviert die Monozyten).

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Die Infiltration an der PPD-Injektionsstelle durch zahlreiche Immunzellen und Flüssigkeit aus den Blutgefäßen verursacht Schwellungen an der PPD-Injektionsstelle.

Die Aktivierung des Koagulations-Kininsystems führt zur Ablagerung von Fibrin an der Stelle. Die Fibrinablagerung verleiht eine feste Konsistenz (Induration), die für Gewebe mit DTH-Reaktionen charakteristisch ist.

Die DTH-Reaktion ist eine Schutzreaktion unter den folgenden Bedingungen:

ich. Tuberkulose und Lepra

ii. Pilz- und Viruserkrankungen

iii. Tumore

DTH ist jedoch unter bestimmten Bedingungen auch für den Host schädlich:

ich. Kontaktdermatitis der Haut bei Einwirkung bestimmter Stoffe.

Hypersensitive Krankheiten vom verzögerten Typ:

1. Kontaktieren Sie Dermatitis

1. Kontaktdermatitis oder Ekzematöse Kontaktallergie:

Entzündung der Haut wird Dermatitis genannt. Die Kontaktüberempfindlichkeit ist ein klassisches Beispiel für eine Überempfindlichkeitsreaktion vom Typ IV. Kontaktdermatitis ist eine ekzematöse Hautkrankheit, die durch eine Überempfindlichkeit des Typs IV gegen Umweltantigene verursacht wird. Immunreaktionen werden durch Antigen bei Kontakt mit der Haut induziert. Es gibt zahlreiche Antigene, die allergische Kontaktdermatitis verursachen können (z. B. viele natürliche und synthetische Chemikalien; Metalle wie Schmuck und Uhren; Farbstoffe und Stoff in Kleidung).

Der Hautausschlag erscheint als rote Schwellung mit Blasen. Später stört die Haut und Flüssigkeit tritt aus diesem Bereich aus. In diesem Bereich kann es zu Zacken kommen.

Die häufigsten Erreger der Kontaktüberempfindlichkeit sind Haptene. Das kleine hapteruc-Molekül durchdringt die Epidermis der Haut und bindet an das Wirtsprotein und bildet einen immunogenen Hapten-Träger-Komplex. Der Hapten-Träger-Komplex wird von den Wirt-T-Zellen erkannt.

Die Antworten der T-Zellen richten sich gegen das Konjugat, nicht jedoch gegen das Hapten- oder Trägermolekül, was im Gegensatz zur Antikörperinduktion gegen den Hapten-Träger-Komplex steht. Beim ersten Kontakt des Haptens mit der Haut dringt das Hapten in die Epidermis der Haut ein und bildet einen Hapten-Wirt-Proteinkomplex.

Die Langehans-Zellen in der Epidermis fangen die Hapten-Wirt-Proteinkomplexe ein, tragen sie zu den regionalen Lymphknoten und präsentieren die Komplexe der T-Helferzelle. Die Helfer-T-Zelle wird aktiviert und somit das Individuum für das Hapten sensibilisiert. Der Sensibilisierungsprozess dauert etwa 2 Wochen.

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Wenn das Hapten zum zweiten Mal mit der Haut in Kontakt kommt, wird es von APCs aufgenommen und den sensibilisierten T _DTH- Zellen in der Haut und den regionalen Lymphknoten präsentiert. Die T _DTH- Zellen setzen eine Reihe von Zytokinen frei.

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Die Zytokine TNF und IL-1 induzieren die Expression von Adhäsionsmolekülen auf Endothelzellen von Blutgefäßen, was wiederum zur Infiltration der Stelle durch Monozyten und Lymphozyten aus Blut führt. Die infiltrierenden Lymphozyten und Monozyten scheiden eine Reihe von Zytokinen aus und der Bereich ist entzündet. Der Höhepunkt der Zellinfiltration wird nach 48 bis 72 Stunden erreicht. Die Mehrzahl der Lymphozyten besteht aus CD4 ⁺ mit einer geringen Anzahl von CDS ⁺ T-Zellen.

Der einzige Weg zur Verhinderung einer allergischen Kontaktdermatitis ist die Vermeidung des störenden Antigens. Einige Kontaktmittel wie Dinitrochlorbenzol (DNCB) können alle Personen sensibilisieren. Daher wurde DNCB verwendet, um die CMI-Reaktion (durch Hauttest) bei Patienten zu testen, bei denen vermutet wird, dass sie an Immunschwächekrankheiten leiden. DNCB sollte nicht als Hauttestantigen beim Menschen verwendet werden.

Patch-Test für Kontaktdermatitis:

Der Patch-Test dient zum Nachweis der Antigene, auf die der Patient empfindlich reagiert. Auf den Rücken des Patienten werden eine Reihe von Standard-Antigens für die Kontaktempfindlichkeit (z. B. Gummi, Kosmetika, Pflanzenextrakte, Parfüme, Metalle) aufgebracht.

Es gibt zwei Patch-Testverfahren:

ich. Bei der offenen Testmethode wird ein Tropfen des Acetons des Allergens auf die Haut aufgetragen. Das Aceton trocknet schnell und hinterlässt das Allergen auf der Haut. Nach 48 Stunden wird der Standort freigelegt und untersucht.

ii. Bei der Closed-Patch-Testmethode wird das Allergen in Vaseline auf ein Pad aufgetragen und das Pad auf die Haut geklopft. Nach 48 Stunden wird das Pad entfernt und die Hautstelle untersucht.

Ein positiver Test (dh der Patient ist empfindlich für das verwendete Allergen) wird durch Erythem, Papeln oder Vesikel angezeigt. Wenn die Teststelle negativ für die Reaktion ist, wird sie nach 72 Stunden und 96 Stunden (ab dem Zeitpunkt der Allergenapplikation auf die Haut) auf die Reaktionen überprüft. In einer Sitzung können ca. 20 Substanzen als Patch-Tests eingesetzt werden.