Selbsttoleranz des Immunsystems: Induktion in T-Lymphozyten und B-Lymphozyten

Selbsttoleranz des Immunsystems: Induktion in T-Lymphozyten und B-Lymphozyten!

Die Hauptfunktion des Immunsystems besteht darin, die Fremdstoffe, die in den Wirt gelangen, zu erkennen und zu zerstören. Im Allgemeinen erkennen die Lymphozyten die Peptidmoleküle auf den Fremdstoffen als Antigene.

Die Lymphozyten erkennen die fremden Antigenpeptide anhand der dreidimensionalen Struktur der Antigenpeptide. Die Zellen der Wirtsgewebe bestehen jedoch auch aus Peptiden. Daher kann der Lymphozyt sein eigenes Zellpeptid als fremdes Antigen erkennen und Immunreaktionen gegen das Selbstpeptid aufbauen, was zur Zerstörung von Wirtszellen führt.

Autoimmunität bezeichnet die Entwicklung von Immunreaktionen gegen Selbstantigene (Auto bedeutet "Selbst"). Solche Autoimmunreaktionen gegen Wirtspeptide sollten vermieden werden. Daher sollte es einen Mechanismus / Mechanismen geben, durch den das Immunsystem Selbstpeptide und Nicht - (Fremd -) Peptide unterscheiden kann, so dass die Immunreaktionen nur gegen Nicht - Selbstpeptide gerichtet sind, während keine Reaktion gegen Selbstpeptide erfolgt. Das Phänomen der immunologischen Nichtreaktivität gegen Selbstantigene wird als Selbsttoleranz bezeichnet.

Paul Ehrlich erkannte, dass das Immunsystem sein eigenes Gewebe angreifen kann. Er prägte den Begriff "Horror autotoxicus", um Zustände zu beschreiben, bei denen das Immunsystem das Selbstgewebe angreift. In den 1960er Jahren wurde geglaubt, dass Lymphozyten, die fähig sind, Selbstantigene (als selbstreaktive Lymphozyten oder als Auto-reaktive Lymphozyten bezeichnet) anzugreifen, während der Entwicklung der Lymphozyten im Thymus zerstört wurden, und jedes Versagen bei der Eliminierung solcher selbstreaktiven Lymphozyten könnte zu einer Autoimmunität führen '.

Später wurde das Vorkommen reifer, selbstreaktiver Lymphozyten bei gesunden Individuen beobachtet; und trotz der Anwesenheit von selbstreaktiven Lymphozyten waren die Individuen anscheinend gesund und entwickelten keine Autoimmunität.

Diese Befunde führen zu der Annahme, dass nicht alle selbstreaktiven Lymphozyten während der Entwicklung der Lymphozyten im Thymus zerstört werden und einige selbstreaktive Lymphozyten im Thymus zerstört werden. Wenn ja, wie würde man das Vorhandensein von selbstreaktiven Lymphozyten bei gesunden Individuen erklären?

Es wird vermutet, dass die selbstreaktiven Lymphozyten bei gesunden Individuen durch einige Mechanismen zum Schweigen gebracht (als Anergie bezeichnet) oder unterdrückt werden, so dass sich keine Autoimmunität entwickelt. Wenn die Anergie oder Unterdrückung von selbstreaktiven Lymphozyten bricht, greifen die selbstreaktiven Lymphozyten ihr eigenes Gewebe an und führen zu einer Autoimmunität.

T-Lymphozyten werden aus den pleuripotentiellen Stammzellen im Knochenmark produziert und entwickeln sich später im Thymus.

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Während sich die T-Zellen im Thymus entwickeln, kommt es zu einer zufälligen Umlagerung der T-Zell-Rezeptor-Gene (TCR-Gene) in den T-Zellen. Die Umlagerung der TCR-Gene führt zur Bildung verschiedener TCRs, die an verschiedene Antigenpeptide binden können. Durch die zufällige Umlagerung von TCR-Genen werden TCRs produziert, die an Fremdpeptide sowie an Selbstpeptide (dh Eigenantigene) binden können.

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Anschließend können sich T-Zellen mit TCRs für Fremdantigene als reife T-Zellen weiterentwickeln; Dagegen werden T-Lymphozyten mit TCRs gegen Selbstantigene eliminiert, so dass keine Immunantwort gegen Selbstantigene vorliegt. Die Lymphozyten, die mit Eigenantigenen reagieren können, werden klonal deletiert.

Die genauen Mechanismen der klonalen Deletion sind jedoch nicht bekannt. Anomalien bei der Erzeugung und Aufrechterhaltung von Selbsttoleranz wurden als für Autoimmunität verantwortlich angesehen.

Unter den Immunzellen tragen nur T-Zellen und B-Zellen Antigenrezeptoren. Immunreaktionen gegen Antigene werden nach der Erkennung der Antigene durch T-Zell-Rezeptoren (TCRs) und B-Zell-Rezeptoren (Oberflächen-Immunglobulins) ausgelöst. Daher tritt die Toleranzinduktion auf der Ebene von T-Zellen und B-Zellen auf.

Selbsttoleranzinduktion in T-Lymphozyten:

Immunologische Toleranz bezieht sich auf einen Zustand der Nichtreagibilität, der für ein bestimmtes Antigen spezifisch ist (dh Immunreaktionen entwickeln sich nicht gegen ein spezifisches Antigen, so dass die Zellen, die dieses Antigen tragen, nicht zerstört werden). Die Toleranz ist antigenspezifisch. Die Toleranz gegenüber einem Antigen wird durch vorherige Exposition von Lymphozyten gegenüber diesem Antigen induziert. Der wichtigste Aspekt von Toleranz ist die Selbsttoleranz, die verhindert, dass das Immunsystem einen Immunangriff gegen sich selbst aufbaut.

Viele Experimente haben gezeigt, dass sich unreife T-Zellen und reife T-Zellen in ihrer Reaktion auf die Antigenbindung unterscheiden.

ich. Wenn das Antigen an unreife T-Zellen bindet, werden die unreifen T-Zellen entweder deletiert oder anergisiert. und folglich treten keine Immunreaktionen gegen das Antigen auf (dh Toleranz gegenüber dem Antigen hat sich entwickelt).

ii. Im Gegensatz dazu werden, wenn das Antigen an reife T-Zellen bindet, die reifen T-Zellen gegen das Antigen aktiviert; und folglich werden Immunreaktionen gegen das Antigen induziert.

T-Lymphozyten können entweder im Thymus oder nach Abgang von T-Zellen vom Thymus an die Peripherie tolerant gegenüber Eigenantigenen sein. Die Selbsttoleranzinduktion sich entwickelnder T-Zellen im Thymus wird als zentrale Toleranzinduktion in T-Lymphozyten bezeichnet. Die Toleranzinduktion reifer T-Lymphozyten in der Peripherie wird als periphere T-Lymphozyten-Toleranzinduktion bezeichnet.

Zentrale Toleranzinduktion in T-Lymphozyten:

T-Zellen erkennen die Antigenpeptide durch die T-Zell-Rezeptoren (TCRs) auf der Oberfläche von T-Zellen. Alle TCR-Moleküle auf der Oberfläche einer einzelnen T-Zelle haben eine einzige Antigenspezifität (dh alle TCRs einer einzelnen T-Zelle binden an einen Antigen-Typ).

Die genetische Umlagerung des TCR-Gens erfolgt während der Entwicklung von T-Zellen. Die genetische Umlagerung des TCR-Gens führt zur Bildung von T-Zellen, die unterschiedliche TCRs tragen. Stellen Sie sich vor, dass es in der Umgebung 1.00.000 verschiedene Antigene gibt. Der Wirt sollte mindestens 1.000.000 T-Zellen produzieren, wobei jede T-Zelle einen anderen TCR aufweist, um die 1.000.000 Antigene in der Umgebung zu bekämpfen. Wenn der Wirt keinen TCR produziert, der ein bestimmtes fremdes Antigen erkennen kann, kann der Wirt keine Immunreaktionen gegen dieses Antigen auslösen.

Folglich wird der Wirt beim Eintritt dieses fremden Antigens beschädigt oder zerstört. Das Immunsystem geht davon aus, dass jede Form von Antigenpeptid in den Wirt eindringen kann. Daher produziert das Immunsystem jede mögliche Form von TCR, so dass jedes fremde Antigen identifiziert und eliminiert werden kann. Es sollte beachtet werden, dass TCRs, die fremde Antigene erkennen können, bereits vor dem Eintritt des Antigens in den Wirt hergestellt werden. Ist das nicht erstaunlich?

Wie ist es möglich, eine enorme Anzahl von TCRs aus einem einzigen TCR-Gen herzustellen?

Die genetische Umlagerung des TCR-Gens ist der Mechanismus, durch den eine derart große Anzahl von TCRs produziert wird. Die genetische Umlagerung des TCR-Gens ist ein zufälliger Prozess. Durch Ändern der Aminosäuresequenzen werden verschiedene TCRs erzeugt. Man kann sich leicht vorstellen, dass ein solcher zufälliger Prozess der Genumlagerung auch zur Bildung von TCRs führen kann, die auch mit Peptiden mit Eigenantigen reagieren können! (dh während der T-Zell-Entwicklung werden selbstreaktive T-Zellen produziert). Selbstreaktive T-Zellen sind jedoch schädlich für den Wirt und können zur Entwicklung einer Autoimmunität führen.

Wie wird das Problem der selbstreaktiven TCR gelöst?

Die genetische Umlagerung des TCR-Gens ist ein wunderbarer Prozess, ohne den der Wirt keine riesigen TCR-Formen herstellen kann, um unzählige fremde Antigene in der Umgebung zu erkennen. Dieselbe genetische Umlagerung führt jedoch zur Bildung von TCRs, die möglicherweise mit Eigenantigenen reagieren können. Es ist erstaunlich, dass das Immunsystem bestimmte Wege hat, um die T-Zellen mit selbstreaktiven TCRs zu zerstören oder zu verhindern, dass T-Zellen mit selbstreaktiven TCRs gegen Selbstantigene wirken.

Obwohl die gesamten Mechanismen nicht bekannt sind, sprechen viele Beweise dafür, dass zwei Mechanismen vorhanden sind:

1. Klonale Deletion von selbstreaktiven T-Lymphozyten (fähig zur Selbstreaktion) im Thymus.

2. Periphere klonale Anergie von selbstreagierenden T-Lymphozyten.

Klonale Deletion von T-Lymphozyten:

Obwohl T-Zellen im Knochenmark produziert werden, erfolgt die Entwicklung und Reifung von T-Zellen im Thymus. Es wird angenommen, dass während der Entwicklung im Thymus die selbstreaktiven T-Zellen eliminiert werden. T-Zellen stammen von Stammzellen im Knochenmark.

Die frühen, unreifen T-Zellen im Knochenmark exprimieren keine T-Zellmarker oder T-Zellrezeptoren. Vom Knochenmark gelangen sie durch den Blutkreislauf in die Thymusdrüse und entwickeln sich in der Thymusdrüse weiter. Während seiner Entwicklung im Thymus findet eine Umlagerung des TCR-Gens in der T-Zelle statt. TCR wird durch die Wirkung von Rekombinasen gebildet. Variable (V), Diversity (D) und Fusions-Q-Gensegmente werden umgeordnet und nach der Deletion nichtkodierender Sequenzen werden sie mit einem konstanten (C) -Bereichs-Gensegment verbunden. Es wird geschätzt, dass 10 ¹⁰ –10 ¹⁵ mögliche TCR-Gen-Rekombinationen auftreten können. (Man kann sich vorstellen, dass eine solche Umlagerung zur Bildung von TCRs führen kann, die sich sowohl mit fremden Antigenen als auch mit Selbstantigenen kombinieren lassen.)

Anschließend finden im Thymus zwei Selektionsvorgänge statt, die als positive Selektion und negative Selektion von T-Zellen bezeichnet werden. T-Zellen mit Affinität für Selbst-MHC-Moleküle können überleben, während andere T-Zellen, die keine TCRs haben, um Selbst-MHC zu erkennen, eliminiert werden. Dieser Auswahlprozess wird als positive Auswahl von T-Zellen bezeichnet.

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Einige der positiv ausgewählten T-Zellen können TCRs aufweisen, die zur Kombination mit Selbstpeptiden befähigt sind, und andere können TCRs aufweisen, die mit Nicht-Selbstpeptiden binden können. Es wird angenommen, dass die sich entwickelnden T-Zellen innerhalb des Thymus mit allen Selbstantigenen des Wirts in Kontakt kommen. Die T-Zellen, deren TCRs an die Eigenantigene binden, werden durch einen als negative Selektion bezeichneten Prozess eliminiert. Dieser Mechanismus führt zur Deletion von T-Zellen, deren TCRs mit Eigenantigenen reagieren und als klonale Deletion bezeichnet werden.

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Während T-Zellen, deren TCRs nicht an Selbstantigene binden, weiter reifen können. Schließlich treten T-Zellen, deren TCRs an ein selbst-MHC-Molekül und ein fremdes Antigen (nicht aber an Eigenantigene) binden können, als reife T-Zellen aus dem Thymus aus.

Es gibt jedoch viele unbeantwortete Fragen zu den oben beschriebenen Ereignissen:

ein. Es ist nicht klar, wie alle selbstreaktiven T-Zellen im Thymus eliminiert werden könnten.

b. Die biochemischen Signale, die für die Thymusselektion von T-Zellen verantwortlich sind, sind noch nicht vollständig verstanden.

c. Die Thymusdrüse erfährt nach der Pubertät eine Involution. Es ist nicht bekannt, wo und wie die Selektion und Entwicklung von T-Zellen nach der Pubertät erfolgt. Es ist möglich, dass andere Lymphgewebe nach der Pubertät die Rolle des Thymus spielen.

Periphere Toleranzinduktion in T-Lymphozyten:

Viele reife T-Zellen, deren TCRs an Selbstantigene binden können, wurden bei normalen Personen nachgewiesen, die keine offensichtlichen Autoimmunreaktionen zeigen. Daher wird vorgeschlagen, dass nicht alle T-Zellen mit selbstreaktiven TCRs während der T-Zell-Entwicklung im Thymus eliminiert werden.

Dann sollte man erklären, warum Autoimmunität nicht auftritt, obwohl selbstreaktive Lymphozyten vorhanden sind. Obwohl bei normalen Individuen selbstreaktive T-Zellen vorhanden sind, wird angenommen, dass die Funktion selbstreaktiver T-Zellen durch einige Mechanismen verhindert wird, so dass die selbstreaktiven T-Zellen nicht gegen Selbstantigene wirken. Zum Beispiel: Reife selbstreaktive T-Zellen können funktionsunfähig gemacht werden (dh sie werden nicht gegen Selbstantigene aktiviert). Es wurden verschiedene Mechanismen vorgeschlagen, um das Vorhandensein von selbstreaktiven T-Zellen in Abwesenheit von Autoimmunität zu erklären.

Die klonale Anergie von T-Zellen ist einer der vorgeschlagenen Mechanismen, durch die reife T-Zellen selbsttolerant gemacht werden (dh die T-Zellen wirken nicht gegen Eigenantigene). Zur Aktivierung einer reifen T-Zelle sind zwei Signale erforderlich. Das erste Signal wird durch die Bindung eines spezifischen Selbst-MHC-Antigenpeptidkomplexes an APC an den TCR auf T-Zelle vermittelt.

Das zweite costimulatorische Signal wird aus der Wechselwirkung von costimulatorischen Molekülen auf der T-Zelloberfläche und der APC-Oberfläche abgeleitet. Die Wechselwirkung von CD28-Molekülen (auf T-Zellen) mit den B7-Molekülen (auf APC) fungiert als zweites kostimulatorisches Signal für die T-Zellaktivierung. Das zweite costimulatorische Signal ist für die Produktion von IL-2 durch T-Zellen erforderlich, und IL-2 wiederum ist für die weitere Aktivierung von T-Zellen wesentlich.

Die selbstreaktive T-Zelle bindet an ihr spezifisches Selbstantigen. das zweite stimulatorische CO-Signal wird jedoch der selbstreaktiven T-Zelle nicht zur Verfügung gestellt; Folglich wird die selbstreaktive T-Zelle nicht aktiviert, sondern die T-Zellen werden angeregt. Eine anergisierte T-Zelle überlebt, kann sich jedoch nicht erneut vermehren, wenn sie ihrem Antigen erneut ausgesetzt wird. {Wenn kein zweites costimulatorisches Signal vorliegt, wird IL-2 nicht produziert (oder IL-2 wird nur in minimalen Mengen produziert), und folglich wird die T-Zelle nicht aktiviert.

Selbsttoleranzinduktion in B-Lymphozyten:

Es gibt Beweise für das Auftreten von klonaler Deletion und klonaler Anergie in B-Zellen, so dass Autoimmunreaktionen nicht durch B-Zellen induziert werden.

Zentrale Toleranzinduktion in B-Lymphozyten:

Knochenmark ist wahrscheinlich der Ort der zentralen Toleranzinduktion in B-Zellen. In frühen Stadien der B-Zell-Entwicklung im Knochenmark kann die Wechselwirkung des B-Zell-Antigenrezeptors (Oberflächen-IgM auf B-Zellen) mit dem Eigenantigen zum Absterben von B-Zellen oder B-Zell-Anergie führen.

Periphere Toleranzinduktion in B-Lymphozyten:

Reife B-Zellen benötigen T-Zellen als kostimulatorisches Signal, um Antikörper zu produzieren. Ohne Hilfe von T-Zellen kann die B-Zelle nicht aktiviert werden, um Antikörper zu produzieren. Früher wird erklärt, dass selbstreaktive T-Zellen gelöscht oder anergisiert werden können. Wenn die selbstreaktive T-Zelle gelöscht oder nicht aktiviert wird, steht der B-Zelle keine T-Zellenhilfe zur Verfügung. und daher kann die selbstreaktive B-Zelle nicht gegen Selbstantigen aktiviert werden. Daher reicht eine selbstreaktive T-Zell-Deletion oder -Anergie aus, um zu verhindern, dass die selbstreaktive B-Zelle Antikörper gegen das Eigenantigen bildet.