Kurze Hinweise zum Tod einer programmierten Zelle
Der programmierte Zelltod ist ein induzierter und geordneter Prozess, bei dem die Zelle aktiv an ihrem eigenen Tod beteiligt ist.
Der programmierte Zelltod ist ein entscheidender Faktor für die Aufrechterhaltung der homöostatischen Regulation vieler Zelltypen. Für jede Zelle gibt es eine Zeit zum Leben und eine Zeit zum Sterben. Jeden Tag werden Millionen von Leukozyten produziert und aus dem Knochenmark in den Blutkreislauf abgegeben. Die Leukozyten haben nur eine Halbwertszeit von wenigen Tagen. Nach wenigen Tagen sterben die Leukozyten durch programmierten Zelltod. Wenn die Leukozyten nicht absterben, kommt es zu einer Ansammlung von Leukozyten im Blut, die die Flüssigkeit des Blutes stören kann.
Der Nobelpreis für Physiologie oder Medizin 2002 wurde gemeinsam mit den drei Wissenschaftlern Sydney Brenner, Robert Horvitz und John Sulston für ihre Entdeckungen zu „genetischer Regulation der Organentwicklung und programmiertem Zelltod“ verliehen. Sie benutzten den Nematoden „Caenorhabditis elegans“ als Modell und identifizierten die Schlüsselgene, die den programmierten Zelltod regulieren. C. elegans ist ein kleiner transparenter Wurm mit kurzer Generationszeit, der die Zellteilung direkt unter dem Mikroskop verfolgt. Der programmierte Zelltod oder die Apoptose ist ein evolutionär konservierter Prozess. Die Wirbeltiere haben die gesamten Genfamilien entwickelt, die den Nematodenzelltodgenen ähneln.
Es gibt zwei Gründe, warum Zellen einen programmierten Zelltod oder Apoptose durchmachen:
1. Ein programmierter Zelltod ist für die ordnungsgemäße Entwicklung des Organismus erforderlich.
ich. Apoptose bewirkt, dass der Kaulquappenschwanz zum Zeitpunkt seiner Metamorphose zu einem Frosch resorbiert wird.
ii. Apoptischer Tod von Zellen führt zur Entfernung von Geweben zwischen den Fingern und Zehen des Fötus.
iii. Das Ablösen des Endometriums (der Gebärmutterschleimhaut) zu Beginn der Menstruation erfolgt durch Apoptodis.
2. Ein programmierter Zelltod ist erforderlich, um Wirtszellen zu eliminieren, die eine Bedrohung für den Wirt darstellen können.
ich. Mit Viren infizierte Zellen sollten aus dem Körper entfernt werden. Cytotoxische T-Lymphozyten (CTLs) induzieren den apoptischen Tod von virusinfizierten Zellen durch das Enzym Granzym.
ii. Nach einer gewünschten Zeit der zellvermittelten Immunantwort sollten die CTLs eliminiert werden. Andernfalls können die CTLs dem Host Schaden zufügen. Die CTLs induzieren untereinander Apoptose. Darüber hinaus kann eine CTL selbst Apoptose induzieren.
Die Zellen, die einem programmierten Zelltod unterliegen, zeigen viele morphologische Veränderungen, die als Apoptose bezeichnet werden.
Die folgenden morphologischen Veränderungen werden in einer Zelle beobachtet, die sich einem apoptotischen Tod unterzieht:
ich. Abnahme des Zellvolumens.
ii. Modifikationen im Zytoskelett, was zu Membranbläschen führt.
iii. Kondensation des Chromatins und Abbau der DNA in kleine Fragmente.
Die apoptische Zelle scheidet viele membrangebundene apoptische Körper aus, die intakte Organellen enthalten. Die apoptotischen Körper werden von Makrophagen phagozytiert. Während des apoptischen Todes wird der Inhalt der Färbezelle nicht nach außen abgegeben (wenn sie nach außen abgegeben werden, beeinflussen sie benachbarte Zellen und lösen eine Entzündungsreaktion aus). Der Inhalt der apoptischen Zelle wird als membrangebundene apoptische Körper freigesetzt, und die apoptischen Körper werden von den Makrophagen phagozytiert.
Die Merkmale einer durch ein Trauma absterbenden Zelle (bekannt als Nekrose) unterscheiden sich von den Merkmalen einer durch Apoptose absterbenden Zelle. Die aus einer nekrotischen Zelle freigesetzten Proteasen können die benachbarten Zellen beschädigen, und die aus der nekrotischen Zelle freigesetzten Materialien stimulieren eine Entzündungsreaktion, was zur Einladung von Entzündungszellen an die Stelle nekrotischer Zellen führt. Das Austreten von Zellinhalten aus einer apoptischen Zelle wird dagegen minimiert, so dass die benachbarten Zellen nicht beeinflusst werden und keine Entzündungsreaktionen induziert werden.
Der Stimulus oder das Signal für die Apoptose kann von außerhalb der Zellen (extrinsisch) oder von innerhalb der Zellen (intrinsisch oder mitochondrial) kommen.
ich. Die extrinsischen Signale induzieren Apoptose durch (a) Bindung des extrinsischen, den Tod induzierenden Liganden an Zelloberflächenrezeptoren und (b) durch die Wirkung des Enzyms Granzym, das von zytotoxischen T-Zellen ausgeschieden wird. Granzym induziert den apoptischen Tod von viral infizierten Zellen und neoplastischen Zellen.
ii. Nach einer Belastung der Zellen (z. B. Bestrahlung, Chemikalien oder Virusinfektionen) werden die intrinsischen Signale ausgelöst. Im Allgemeinen initiieren die intrinsischen Signale die Apoptose über die Beteiligung von Mitochondrien.
Caspases:
Caspasen sind zytoplasmatische Proteasen. Caspasen unterscheiden sich von anderen Proteasen dadurch, dass die Caspasen in ihren aktiven Zentren ein essentielles Cystein aufweisen. Auch die Caspasen spalten die Zielproteine an besonders getrennten Resten. Caspasen sind im Zytoplasma in inaktiven Vorläuferformen, den sogenannten Procaspasen, vorhanden. Procaspasen werden gespalten, um die aktiven Caspasen zu befreien. Die Procaspasen im Zytoplasma werden durch viele intrazelluläre und extrazelluläre Signale aktiviert. Bisher wurden mehr als 10 menschliche Caspasen identifiziert.
Während der Apoptose wird die chromosomale DNA in kleine nukleosomale Einheiten gespalten. Die Caspasen der zytoplasmatischen Enzyme bewirken einen nuklearen Abbau durch verschiedene Mechanismen.
ich. Ein Enzym, Caspase-aktivierte DNase (CAD), bewirkt eine Fragmentierung der DNA in nukleosomale Einheiten (wie in DNA-Laddering-Assays zu sehen ist). Normalerweise existiert CAD als inaktiver Komplex mit ICAD (CAD-Inhibitor; DNA-Fragmentierungsfaktor 45). Caspasen, einschließlich Caspase-3, spalten ICAD und setzen CAD frei, was wiederum eine schnelle Fragmentierung der Kern-DNA verursacht.
ii. Das Enzym Poly (ADP-Ribose) -Polymerase (PARP) ist an der Reparatur beschädigter DNA beteiligt. Caspase-3 spaltet PARP und verhindert die DNA-Reparaturfunktionen von PARP.
iii. Caspasen inaktivieren das Kernenzym DNA Topoisomerase II, das für die Replikation und Reparatur von DNA unerlässlich ist.
iv. Caspasen bauen die Strukturproteine der Kernmatrix und des Zytoskeletts ab und führen zum Zusammenbruch von Kern und Zytoplasma. Lamine sind intranukleare Proteine, die die Form des Kerns beibehalten und Wechselwirkungen zwischen Chromatin und der Kernmembran vermitteln. Caspase-6 baut die Lamine ab, was zur Chromatinkondensation und Kernfragmentierung führt.
v. Caspasen bauen die Proteine ab, die für die Zell-Zell-Adhäsion erforderlich sind, wodurch apoptische Zellen aus benachbarten Zellen freigesetzt werden.
vi. Eine Reihe von Signalmolekülen, Zellzyklusregulatoren und Transkriptionsfaktoren werden durch Caspasen abgebaut.
Die Caspasen funktionieren kaskadenartig wie die Kaskadenaktivierung von Komplementkomponenten während der Komplementaktivierung. Es gibt eine Reihe von Mechanismen, durch die die Caspase-Kaskade aktiviert werden kann.
1. Todesinduzierende Liganden binden an die Zelloberflächenrezeptoren.
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Initiator-Caspasen wie Caspase-8 oder Caspase-10 werden aktiviert.
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Die Initiator-Caspases aktivieren andere Caspases in einer Kaskade.
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Diese Kaskade führt schließlich zur Aktivierung von Effektor-Caspasen wie Caspase-3 und Caspase-6. Diese Effektor-Caspasen sind für die Spaltung der zellulären Schlüsselproteine verantwortlich, die zu morphologischen Veränderungen in den Zellen führen, in denen eine Apoptose stattfindet.
2. Cytotoxische T-Zellen scheiden Enzyme Perforine und Granzym aus.
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Die Enzymperforine bohren kleine Löcher in die Zellmembran der Zielzelle (z. B. eine infizierte Viruszelle).
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Das Enzymgranzym dringt durch die Pore in die Zelle ein und aktiviert die Caspasen 3, 7, 8 und 10. Die nachfolgenden Ereignisse führen zu einer Kernschädigung der Zelle.
3. Mitochondrien sind auch wichtige Regulatoren der Caspase-Kaskade und der Apoptose.
Cytochrom c, das aus Mitochondrien freigesetzt wird, bindet an das cytosolische Protein Apaf-1.
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Die obige Wechselwirkung wird durch ATP stabilisiert und führt zur Bildung einer radähnlichen Struktur, die aus jeweils 7 Molekülen Apaf-1, Cytochrom C und ATP besteht. Diese radähnliche Struktur, die als Apoptosom bezeichnet wird, erlaubt die Rekrutierung von 7 Procaspase-9-Molekülen für den Komplex.
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Procapase-9 wird zu Caspase-9 aktiviert (der genaue Mechanismus der Aktivierung von Procaspase-9 zu Caspase-9 ist nicht bekannt).
Bcl-2-Proteine und Apoptose:
Das Gen Bcl-2 (B-Zell-Lymphom-2) codiert Proteine, die die Apoptose hemmen. Anfangs wurde das Bcl-2-Gen in krebsartigen B-Zellen, den sogenannten B-Zell-Lymphomen, entdeckt. Das Bcl-2-Gen (im B-Zell-Lymphom) befindet sich am Bruchpunkt einer chromosomalen Translokation. Das Bcl-2-Gen wird in einen Locus einer schweren Immunglobulinkette bewegt, was zu einer transkriptionellen Aktivierung des Bcl-2-Gens führt.
Folglich gibt es eine Überproduktion von Bcl-2-Protein. Ein erhöhter Spiegel an Bcl-2-Proteinen hemmt die normalen Signale apoptotischer Zellen und verhindert die Apoptose (Es wird angenommen, dass die höheren Spiegel an Bcl-2 in den transformierten B-Zellen dazu beitragen, dass die transformierten Zellen zu Krebszellen werden, indem sie die apoptischen Signale hemmen).
Apoptose durch mitochondriale Wege wird durch eine Familie von Proteinen kontrolliert, die mit dem menschlichen Onkoprotein Bcl-2 verwandt sind. Die meisten Bcl-2-Proteine sind integrale Membranproteine von zytoplasmatischen Organellen, wie endoplasmatisches Retikulum, äußere Kernhülle, innere Plasmamembran und Mitochondrien.
Interessanterweise fallen die Proteine der Bcl-2-Familie in zwei Gruppen mit biologisch entgegengesetzten Wirkungen. Einige der Proteine fördern die Apoptose (wie Bad und Bax), während andere (wie Bcl-2 und BcIX L ) die Apoptose hemmen. Das Ergebnis eines apoptischen Signals in einer Zelle kann vom Gleichgewicht der pro-apoptischen und anti-apoptischen Bcl-2-Proteine abhängen. Überschüsse an pro-apoptischen Proteinen können zum Zelltod führen, während Überschüsse an anti-apoptischen Proteinen den Zelltod verhindern können. Es wird vorgeschlagen, dass die pro-apoptischen Aktionen von Bax und Bad durch Bcl-2 und BclX L verhindert werden .
Mitochondrien und Apoptose:
Mitochondrien spielen eine wichtige Schlüsselrolle bei der Regulierung des programmierten Zelltods. Der Mechanismus, durch den das Bax-Protein bei der Apoptose wirkt, ist nicht bekannt.
Es wird vermutet, dass Bax-Proteine in der mitochondrialen Außenmembran Poren bilden
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Der mitochondriale Cytochrom C und der Apoptose-induzierende Faktor (AIF) treten durch die Poren in das Cytoplasma aus.
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Cytochrom c bildet das Apoptosom (mit Apaf-1 und ATP) und aktiviert Caspase-9.
Es wird angenommen, dass Bcl-2 und BcIX1 die Porenbildung von Bat und Bax auf der Mitochondrienmembran verhindern.
Todesrezeptoren und Apoptose:
Todesrezeptoren sind Rezeptoren auf der Oberfläche von Zellen. Bei der Bindung mit spezifischen Liganden übertragen die Todesrezeptoren die apoptischen Signale in die Zelle. Die Todesrezeptoren gehören zur Genfamilie der Tumornekrosefaktoren (TNF). Neben der Apoptose induzieren die Todesrezeptoren auch viele andere Funktionen.
Die bekanntesten Todesrezeptoren sind:
ich. Fas (CD95)
ii. TNFRl (TNF-Rezeptor 1)
iii. TRAIL (TNF-abhängiger Apoptose-induzierender Ligand)
Apoptose durch Fas-Moleküle:
Die Transmembran-Todesrezeptor-Fas-Moleküle befinden sich auf der Oberfläche der Zellen. Die zytoplasmatischen Teile von Fas haben Todesdomänen (DD).
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Cytotoxische T-Lymphozyten (CTLs) exprimieren FasL auf ihrer Oberfläche. FasL (Fas-Ligand) ist ein Trimer. Die Assoziation von Fas-Molekülen (auf der Zielzelloberfläche) mit FasL (auf CTL) fördert die Trimerisierung von Fas-Molekülen.
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Bei der Trimerisierung von Fas-Molekülen bilden sich die intrazellulären Todesdomänen von Fas zusammen.
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Ein Adapterprotein namens FADD (Fas-assoziierte Sterbedomäne) assoziiert Todesdomänen von Fas.
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FADD hat eine Domäne, die als Death Effector Domain (DED) bezeichnet wird. Die Tod-Effektor-Domäne ermöglicht die Bindung von Procaspasen-8 (auch als FLICE bekannt) an den CD95-FADD-Komplex [Der Komplex der Proteine CD95-FADD und Procaspase-8 ist als DISC (Todinduzierender Signalkomplex) bekannt.]
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Procaspase-8 wird gespalten und Caspase-8 wird gebildet. Caspase-8 löst die Ausführung von Ausführungs-Caspasen wie Caspase-9 aus.
Fas-Moleküle spielen in drei Situationen wichtige apoptische Rollen:
1. Die zytotoxische Abtötung virusinfizierter Zellen wird durch die Interaktionen von Fas (auf virusinfizierten Zellen) mit FasL auf der Oberfläche von CTLs vermittelt.
2. Fas-Moleküle auf der Oberfläche von aktivierten CTLs binden sich an FasL (in derselben Zelle) und führen zur Apoptose von CTLs. Die fasvermittelte Eliminierung aktivierter CTLs ist einer der Mechanismen, die für die Entfernung aktivierter CTLs verantwortlich sind, wenn die zellvermittelte Immunantwort vom Wirt nicht mehr benötigt wird.
3. Es wird vorgeschlagen, dass Zellen in den für das Immunsystem privilegierten Stellen (wie die vordere Augenkammer und die Hoden) hohe Mengen an FasL auf ihrer Oberfläche exprimieren. Das FasL auf diesen Zellen verbindet sich mit Fas-Molekülen auf den Entzündungszellen (die in die privilegierten Stellen eindringen können) und führt zur Beseitigung von Entzündungszellen. Folglich entziehen sich die Zellen in den immunen privilegierten Bereichen dem Entzündungsangriff und überleben. Es wird angenommen, dass FasL-Moleküle auf der Oberfläche von Zellen in den immunen privilegierten Stellen für die privilegierte Natur dieser Zellen verantwortlich sind.
Apoptose durch TNFR1:
Tumor-Nekrose-Faktor (TNF) wird von T-Zellen und aktivierten Makrophagen produziert. TNF bindet an TNF-Rezeptor 1 (TNFRI) und initiiert verschiedene Wirkungen in der Zelle.
ich. Die Bindung von TNF-TNFR1 kann zur Aktivierung von NF-kB und AP-1 führen, was wiederum zur Induktion einer Reihe proinflammatorischer und immunmodulatorischer Gene führt.
ii. TNF-TNFR1-Bindung kann zu Apoptose führen.
Die TNF-TNFR1-Bindung führt zur Trimerisierung von TNFR1 und zur Clusterung intrazellulärer Todesdomänen von TNFR1.
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Ein Adaptermolekül namens TRADD (TNFR-assoziierte Sterbedomäne) bindet an die Sterbedomäne von TNFRI.
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TRADD kann eine Reihe verschiedener Proteine für das aktivierte TNFR1 rekrutieren.
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Die Rekrutierung von TRAF2 (TNFR-assoziierter Faktor 2) führt zur Aktivierung von NF-kB und des JNK / AF-1-Signalwegs.
1. Die Rekrutierung von FADD führt zur Induktion von Apoptose durch Rekrutierung und Spaltung von Procaspase-8.
2. Ein anderes Adapterprotein namens RAIDD kann mit TNFRI assoziiert werden, was zur Rekrutierung von Caspase-2 führt. Folglich wird Apoptose induziert.
Apoptose-Induktion durch TRAIL (TNF-abhängiger Apoptose-induzierender Ligand):
Die Induktion der Apoptose durch TRAIL ähnelt in vielerlei Hinsicht der Induktion der Apoptose durch Fas. TRAIL bindet an die Rezeptoren DR4 oder DR5 auf Zelloberflächen und induziert Apoptose. Die genauen Mechanismen sind jedoch noch nicht bekannt.
Es gibt Proteine, sogenannte Decoy-Proteine (DCR1 und CCR2), die mit DR4- und DR5-Rezeptoren um die Bindung an TRAIL konkurrieren. Diese Lockempfänger verhindern Apoptose.
p53 und Apoptose:
p53 ist ein DNA-Bindungsprotein ein Transkriptionsaktivator. Wenn DNA beschädigt ist, erhöhen die geschädigten Zellen ihre p53-Proteinproduktion. p53 ist ein starker Induktor der Apoptose. Es wird angenommen, dass p53 als Sensor für DNA-Schäden fungiert und als "Wächter des Genoms" bezeichnet wurde.
Mutationen im Gen p53 können den apoptischen Tod einer Zelle beeinträchtigen. Mutiertes p53-Gen, das ein defektes p53-Protein produziert, wird häufig in vielen Krebszelltypen gefunden.
Viren und Apoptose:
Einige Viren manipulieren den apoptischen Mechanismus zu ihren Gunsten und sichern ihr Überleben, indem sie den apoptischen Tod der Zelle verhindern, in der sie leben.
Krebs und Apoptose:
Es wird vermutet, dass der apoptotische Mechanismus in den Krebszellen gehemmt wird. Folglich sterben die Krebszellen nicht durch Apoptose.
HIV und Apoptose:
Bei HIV-infizierten Personen nimmt die CD4 + -T-Zellzahl allmählich ab. Die Mechanismen hinter der Abnahme von CD4 + T-Zellen bei HIV-infizierten Personen sind nicht eindeutig bekannt. Der apoptische Tod von CD4 + T-Zellen wird als einer der möglichen Mechanismen vorgeschlagen. Mit HIV infizierte und mit HIV nicht infizierte CD4 + T-Zellen exprimieren Fas-Moleküle auf ihrer Oberfläche. HIV-infizierte CD4 + T-Zellen exprimieren auf ihrer Oberfläche ebenfalls einen hohen Anteil an FasL. Die FasL on HIV-infizierten CD4 + T-Zellen binden an Fas-Moleküle auf nicht infizierten CD4 + T-Zellen und induzieren Apoptose in den nicht infizierten Zellen, was zu einer Abnahme der Anzahl der CD4 + T-Zellen führt. Es wird angenommen, dass das ne / Gen des HIV für das hohe Niveau der FasL-Expression auf HIV-infizierten CD4 + T-Zellen verantwortlich ist.
Stickstoffoxid und Apoptose:
Stickstoffmonoxid (NO) ist ein wichtiges Signalmolekül. NO ist an der Regulation verschiedener Prozesse wie der Vasodilatation, der neuronalen Funktion, der Entzündung und der Immunfunktion beteiligt. NO ist in der Lage, Apoptose zu induzieren, und es kann auch eine Zelle vor Apoptose schützen. Die vielfältigen Wirkungen von NO hängen von der NO-Dosis, den beteiligten Zellen und vielen anderen Faktoren ab.
Es wurde gezeigt, dass NO die Apoptose in Leukozyten, Hepatozyten, Endothelzellen und Trophoblasten hemmt.
Es gibt viele Mechanismen, durch die NO als ein antioptisches Signal wirkt:
ich. Die Nitrosylierung von Caspasen wie Caspase 1, 3 und 8 führt zur Inaktivierung von Caspasen.
ii. NO reguliert das Hitzeschockprotein 70 und blockiert folglich die Rekrutierung von Procaspase-9 zu Apoptosom.
iii. NO reguliert Bcl-2 und BcIX L und die Freisetzung von Cytochrom c aus Mitochondrien wird gehemmt.
