Thymus (T) -Lymphozyten aus menschlichem Knochenmark - erklärt (mit Abbildungen)

T-Lymphozyten entwickeln sich aus den hämatopoetischen Stammzellen im Knochenmark. Die aus dem Knochenmark in den Blutkreislauf freigesetzten Vorläufer-T-Zellen sind unreife T-Zellen.

Die Vorläuferzellen gehen dann in ein Organ namens Thymus ein. Die weitere Reifung der T-Zellen erfolgt im Thymus.

T-Zell-Subpopulationen (T-Helferzellen und Cytotoxische T-Zellen):

Unter den T-Zellen gibt es zwei funktional unterschiedliche Subpopulationen, und jede Population hat ihre eigenen Oberflächenmarker. Diese T-Zell-Subpopulationen werden auch als T-Zell-Subsets bezeichnet.

1. Die T-Zellen, die als CD4 bezeichnete Proteinmoleküle auf ihren Zellmembranen exprimieren, werden als Helfer-T-Zellen bezeichnet ( TH- Zellen / CD4 + T-Zellen; CD2 + CD3 + CD4 + CD8 - Zellen). T H- Zellen fördern die immunologischen Funktionen anderer Zelltypen wie B-Zellen, Tc-Zellen und Makrophagen.

2. Die T-Zellen, die CD8-Proteinmoleküle auf ihren Zellmembranen exprimieren, werden als cytotoxische T-Lymphozyten oder cytolytische T-Lymphozyten (Tc-Zellen oder CTLs; CD2 + CD3 + CD8 + CD4 - Zellen) bezeichnet. Tc-Zellen spielen eine wichtige Rolle beim Abtöten von virusinfizierten Zellen, Krebszellen und Zellen transplantierter Organe.

Abb. 12.1:

T-Lymphozyten werden von hämatopoetischen Stammzellen im Knochenmark produziert. Aus dem Knochenmark in den Blutkreislauf freigesetzte T-Lymphozyten sind keine reifen T-Lymphozyten und werden Vorläufer-T-Lymphozyten genannt. Die Vorläufer-T-Lymphozyten dringen in den Thymus ein, wo die Entwicklung der T-Lymphozyten abgeschlossen ist. Die Vorläufer-T-Zelle, die in den Thymus eindringt, exprimiert keine CD4- und CDS-Moleküle auf ihrer Zelloberfläche (und wird daher als doppelt negative Zellen bezeichnet; CD4-CD8-).

Während sich die Zelle entwickelt, erscheinen sowohl CD4- als auch CDS-Moleküle auf ihrer Oberfläche (und daher wird die Zelle als doppelt positive Zelle bezeichnet; CD4 + CD8 + ). Wenn sich die Zelle weiterentwickelt, schaltet die Zelle entweder die Expression von CD4- oder CDS-Molekülen aus und exprimiert eines der Moleküle auf der Zelloberfläche (und wird daher als einzelne positive Zelle bezeichnet; CD4 + CD8 - oder CD4 - CD8 + ). Reife, einzelne positive T-Zellen werden von der Thymusdrüse in den Blutkreislauf abgegeben

Etwa 70 Prozent der T-Zellen im Menschen sind Helfer-T-Zellen (auch C04 + T genannt) und 25 Prozent sind zytotoxische T-Zellen (auch CD8 + T-Zellen genannt). Etwa 4 Prozent der T-Zellen exprimieren weder CD4- noch CDS-Moleküle auf ihren Zellmembranen. Diese CD4 + CD8 - T - Zellen werden als doppelt negative T - Lymphozyten bezeichnet. Sie exprimieren eine andere Form eines T-Zellrezeptors, der aus γ- und δ-Polypeptiden besteht. Verbleibende 1% der T-Zellen exprimieren sowohl CD4- als auch CDS-Moleküle und werden als doppelt positive T-Zellen (CD4 + CD8 + ) bezeichnet. Die Funktionen von doppelt positiven T-Zellen und doppelt negativen T-Zellen sind nicht bekannt.

T-Zellrezeptoren (TCRs):

Der Erfolg von Immunreaktionen hängt von der bemerkenswerten Fähigkeit der Lymphozyten ab, die Antigene zu erkennen, die in den Wirt eingedrungen sind. Die Wege, auf denen die T-Zellen und B-Zellen Antigene erkennen, sind unterschiedlich. T-Lymphozyten erkennen Antigene nicht direkt an sich. T-Zellen benötigen die Hilfe einer anderen Zelle (Antigen-präsentierende Zelle-APC), um das Antigen in einer geeigneten Form der T-Zelle zu präsentieren.

(Andererseits benötigen B-Zellen keine Antigen-präsentierenden Zellen, um ihnen das Antigen zu präsentieren. B-Zellen binden direkt über ihre Oberflächen-Immunglobulin-Rezeptoren an Antigene. Übrigens: B-Zellen wirken selbst als APC für T-Helfer-Zellen).

Der T-Zell-Rezeptor (TCR) auf der Cytoplasmamembran von T-Zellen ist ein Komplex aus mindestens acht Polypeptidketten (Abb. 12.2). Die α- und β-Polypeptidketten des TCR binden an das von APC präsentierte antigene Peptid. Die anderen sechs Polypeptidketten des TCR werden als CD3-Komplex bezeichnet. Der CD3-Komplex ist an der Signaltransduktion der TCR-Antigen-Kombination in die T-Zelle beteiligt. Die intrazellulären Signale führen zur Aktivierung von T-Zellen.

Die α- und β-Ketten von TCR sind Transmembran-Polypeptidketten, die an der T-Zellmembran verankert sind. Jede Kette hat drei Regionen, die als extrazelluläre Region, Transmembranregion und intrazelluläre Region (oder zytoplasmatischer Schwanz) bezeichnet werden. Der extrazelluläre Teil jeder Kette ist in zwei Domänen (ähnlich wie Immunglobulindomänen) gefaltet, die als variable Domäne und konstante Domäne bezeichnet werden. Eine variable Domäne in einer Kette wird als Vα-Domäne bezeichnet und die variable Domäne in der P-Kette wird als Vβ-Domäne bezeichnet.

Die Domäne der konstanten Region der α-Kette wird Ca genannt und die konstante Domäne der P-Kette wird Cp genannt. Ähnlich wie die variable Region des Immunglobulinmoleküls hat die variable Region des TCR drei hypervariable Regionen (äquivalent zu den CDRs im Antikörper). Die α- und β-Ketten sind jeweils durch Disulfidbindungen zwischen ihren Sequenzen mit konstanter Region verbunden.

Abb. 12.2:

T-Zellrezeptor. Der T-Zell-Rezeptor auf der T-Zelle ist ein Komplex aus acht Polypeptidketten. Die extrazellulären Teile der α- und β-Ketten sind in Domänen gefaltet, die als variable Domänen (Vα und Vβ) und konstante Domänen (Cα und Cβ) bekannt sind.

Die variablen Domänen in den α- und β-Ketten binden an den Antigen-präsentierenden Zellen an den MHC-Klasse-II-Antigenpeptidkomplex. Die restlichen drei Sätze von Polypeptiden bilden zusammen den CD3-Komplex. Es gibt zwei ξξ (Zeta) -Ketten-Homodimere, zwei γɛ (Gamma und Epsilon) -Ketten-Heterodimere und zwei E5 (Epsilon und Delta) -Ketten-Heterodimere.

Die cytoplasmatischen Domänen von CDS-Ketten enthalten ein oder mehrere auf Tyrosin basierende Aktivierungsmotive (ITAMs) des Immunrezeptors. Der CDS-Komplex wandelt die Erkennung von Antigen durch a- und p-Ketten in Transmembransignale um

Das Amino-Terminal (dh die variable Domäne) von α- und β-Ketten von TCR, das an Antigen bindet, ist polymorph. Daher gibt es eine Vielzahl verschiedener Formen von α- und β-Ketten. Wiederum verschiedene Kombinationen von α- und β-Ketten führen zur Bildung unterschiedlicher TCRs. Jeder TCR kann nur an ein bestimmtes Antigen binden. Da es zahlreiche Formen von TCRs gibt, verfügt das Immunsystem über TCRs für verschiedene Antigene.

Der CDS-Komplex besteht aus 3 Paaren von Polypeptidketten [ξξ (Zeta) -Ketten-Homodimeren, γɛ (Gamma und Epsilon) -Kettenheterodimen und e6 (Epsilon und Delta) -Ketten-Heterodimeren]. Die langen zytoplasmatischen Schwänze der CDS-Ketten enthalten eine gemeinsame Sequenz, das auf dem Immunorezeptor Tyrosin basierende Aktivierungsmotiv (IT AM). Die IT AM-Site interagiert mit Tyrosinresten und spielt eine wichtige Rolle bei der Signaltransduktion.

T-Zellaktivierung und T-Zellfunktionen:

Praktisch jede Zelle im Körper kann als Antigen-präsentierende Zelle (APC) für T-Zellen fungieren. Bestimmte Zelltypen (Makrophagen, Dendritische Zellen, Langerhan-Zellen und B-Zellen) werden jedoch speziell für diesen Zweck eingesetzt und als professionelle APCs bezeichnet.

Das Antigenpeptidfragment von Bakterien oder Viren wird mit einem Proteinmolekül in APC, dem so genannten Haupthistokompatibilitätskomplex (MHC) -Molekül, komplexiert. Der MHC-Molekül-Antigen-Peptidkomplex wird zur Zellmembran transportiert und auf der Zellmembran von APC exprimiert. Der TCR (an der T-Zelle) bindet an den MHC-Antigenpeptidkomplex (an der Oberfläche von APC) und diese Bindung aktiviert die T-Zelle.

ich. Helfer-T-Zellen werden nach Bindung an einen MHC-Klasse-II-Antigen-Komplex aktiviert, der von professionellen APCs (wie Makrophagen, dendritischen Zellen und B-Zellen) präsentiert wird.

ii. Zytotoxische T-Zellen werden nach Bindung an einen MHC-Klasse-I-Antigen-Komplex aktiviert, der von mit Virus infizierten Zellen oder Krebszellen präsentiert wird.

Helfer-T-Zellaktivierung:

Die Aktivierung der T-Helferzelle erfordert mindestens zwei Signale (Abb. 12.3):

ein. Die Bindung des T-Zell-Rezeptors (TCR) von T H- Zellen an den MHC-Klasse-Il-Antigen-Komplex (auf APC vorhanden) liefert das erste Signal:

ich. Die α- und β-Ketten von TCR (von T H- Zellen) binden an das Antigen im MHC-Klasse 11-Antigen-Komplex und

ii. Das CD4-Molekül der T H- Zelle bindet an die β 2 -Domäne des MHC-Klasse-II-Moleküls.

b. Es wird angenommen, dass das zweite Signal (als co-stimulatorisches Signal bezeichnet) durch die Bindung eines separaten Proteinmoleküls an TH- Zellen mit einem Proteinmolekül an APC bereitgestellt wird. CD28 ist ein Oberflächenproteinmolekül auf TH- Zellen. B7 ist ein Oberflächenproteinmolekül auf APC. Die Bindung zwischen CD28 an der T H- Zelle und B7 an der APC liefert das zweite Signal an die T H- Zelle. Andere Oberflächenproteine ​​auf T H- Zellen und APC können auch die Co-Stimulation von T H- Zellen vermitteln.

Nach Aktivierung durch die beiden Signale beginnt die T H- Zelle ein Zytokin namens Interleukin-2 (IL-2) zu sekretieren und exprimiert auch IL-2-Rezeptoren (1L-2R) auf ihrer Oberfläche. IL-2- und IL-2-Rezeptoren sind essentiell für die Proliferation und Differenzierung aktivierter TH-Zellen. lL-2, das von der T H- Zelle sezerniert wird, bindet an den IL-2-Rezeptor derselben T H- Zelle, die diese sekretierte (ein als autokrines Effekt bekanntes Phänomen). Die aktivierte T-Zelle teilt sich 2 bis 3 Mal pro Tag für etwa 4 bis 5 Tage, was zur Erzeugung einer großen Anzahl von Zellen führt; Einige der Tochterzellen differenzieren in Effektor-T H- Zellen und andere in Gedächtnis-T H- Zellen.

Effektor-T H- Zellen haben eine kurze Lebensdauer (einige Tage bis einige Wochen). Effektor-T H- Zellen zeigen auf ihrer Oberfläche auch mehrere andere Oberflächenmoleküle (wie CD25, CD28, CD29, CD40L, MHC-Klasse-II-Moleküle und Transferritinrezeptoren). Es wird allgemein angenommen, dass Speicher-T-Zellen für eine längere Zeit leben.

Abb. 12.3A und B: Helfer-T-Lymphozytenaktivierung.

(A) Bindung zwischen Oberflächenmolekülen auf TH- Zellen und APC während der Aktivierung von TH- Zellen. Die variablen Regionen in den Vα- und Vβ-Domänen der α- und β-Ketten des TCR binden an den MHC-Klasse-II-Antigenpeptidkomplex, der von der APC präsentiert wird. Die Polypeptidketten des CD3-Komplexes wandeln die Erkennung von Antigen durch α- und β-Ketten in Transmembransignale um. Die CD4-Kette der T H- Zelle bindet an die β 2 -Domäne des MHC-Klasse-II-Moleküls. Das Co-Stimulationssignal für die Aktivierung von TH-Zellen wird durch die Bindung des CD28-Moleküls an TH- Zellen mit dem B7-Molekül an APC bereitgestellt.

Abgesehen von diesen Bindungen können auch andere Oberflächenmoleküle auf TH- Zellen und APC an der Aktivierung der TH- Zellen beteiligt sein. (B) TH -Zellaktivierung und Interleukin-1. Die Bindungen zwischen TH- Zellen und APC führen zur Sekretion von IL-1 durch APC. IL-1 wirkt auf die IL-1 sekretierende APC (als autokrine Wirkung bekannt) und auf die nahe gelegene T H- Zelle (als parakrine Wirkung bezeichnet).

Die autokrine Wirkung von IL-1 führt zu einer erhöhten Oberflächenexpression von MHC-Molekülen und Adhäsionsmolekülen auf APC. Die parakrine Wirkung von IL-1 auf TH- Zellen führt zu erhöhter Expression des IL-2-Rezeptors auf TH- Zellen und zu erhöhter IL-2-Sekretion durch TH- Zellen

Interleukin-I- und TH-Zellaktivierung:

Der Zell-zu-Zell-Kontakt zwischen TH- Zellen und APC führt zur Aktivierung der TH- Zellen. Gleichzeitig führt der Zell-zu-Zell-Kontakt auch zur Sekretion eines Zytokins mit der Bezeichnung Interleukin-1 (IL-1) durch die APC. IL-1 scheint autokrine (auf IL-1 sekretierende APC) und Parakrine (auf nahe gelegene T H- Zellen) zu haben.

Die autokrine Wirkung von IL-1 erhöht die Oberflächenexpression von MHC-Molekülen und verschiedenen Adhäsionsmolekülen auf dem APC, was zu einem stärkeren Zell-Zell-Kontakt zwischen APC- und TH-Zellen beiträgt. Somit hilft IL-1 bei einer besseren Antigenpräsentation zu TH- Zellen. IL-1 wirkt auch auf die nahe gelegene T H- Zelle und fördert die IL-2-Sekretion und die IL-2-Rezeptor-Expression durch T H- Zellen. Somit hilft IL-1 auch bei der Proliferation aktivierter TH- Zellen (Abb. 12.3).

Zwei andere Zytokine, der Tumor-Nekrose-Faktor (TNF) und Interleukin-6 (IL-6), die von APC ausgeschieden werden, synergisieren ebenfalls mit IL-1 und helfen bei der T-Zell-Proliferation. [Der Zell-zu-Zell-Kontakt zwischen TH- Zellen und APC hat also bidirektionale Effekte (dh TH- Zellen werden durch APC aktiviert; gleichzeitig wird APC durch TH- Zellen zur Sekretion von Cytokinen wie IL-1 induziert).]

Funktionen aktivierter TH- Zellen:

Effektor-T H- Zellen sezernieren viele Zytokine und die Zytokine wirken auf viele Zelltypen.

Die Zytokine von Effektor-T-Zellen erfüllen folgende Hauptfunktionen:

1. Aktivierung und Proliferation von T C- Zellen.

2. Hilfe bei der Aktivierung von B-Zellen zur Herstellung von Plasmazellen, die Antikörper ausscheiden.

3. Regulieren Sie die Aktivitäten von Monozyten-Makrophagen und anderen Zellen des Immunsystems.

Jungfrau-T H- Lymphozyten befinden sich in einem Ruhezustand und ihre Fähigkeit, Cytokin auszuscheiden, ist sehr begrenzt. Die Bindung von ruhenden TH- Zellen an den Komplex der MHC-Klasse II-Antigen auf APC initiiert die Aktivierung von TH- Zellen. Die aktivierte T H- Zelle teilt sich viele Male, um Effektor-T H- Zellen und Speicher-T H- Zellen zu erzeugen. Die Effektor-T H- Zellen können in eine der zwei Untergruppen fallen, die als T H 1 -Submenge oder T H 2 -Submenge bezeichnet werden. Die Zytokine, die von den T H 1 - und T H 2 -Subgruppen produziert werden, sind unterschiedlich, und folglich sind auch ihre Immunfunktionen unterschiedlich.

T H 1 Zellen:

TH1-Zellen produzieren IL-2, Interferon-gamma (IFNγ) und Tumornekrosefaktor P (TNPP) (Tabelle 12.1).

ich. Diese Lymphokine aktivieren Makrophagen und andere Phagozyten, was zu einer verstärkten Phagozytose und intrazellulärem Abtöten von verschlungenen Mikroben führt.

ii. IFNγ induziert das Umschalten der Immunglobulinklasse von B-Zellen, um eine IgGl-Unterklasse von Antikörpern zu erzeugen. Das IgG1 kann an Fc-Rezeptoren (von IgG) an Makrophagen stark binden, so dass die Opsonisierung und das anschließende intrazelluläre Abtöten von Mikroben durch Makrophagen verstärkt werden.

iii. Von T H- Zellen sezerniertes IL-2 hilft bei der Aktivierung von zytotoxischen T-Zellen.

iv. Neben IL-2 sekretiert die T H- Zelle auch viele andere Cytokine, die auf B-Zellen, Makrophagen und andere Zelltypen wirken.

TH2- Zellen:

T H 2 -Zellen produzieren Zytokine, die normalerweise an Aktionen gegen große, multizellulare Parasiten wie Helminthen beteiligt sind, die zu groß sind, um von Makrophagen eingeschlossen zu werden. TH1-Zellen sekretieren Interleukin-4 (IL-4), Interleukin-5 (IL-5), Interleukin-6 (IL-6), Interleukin-10 (IL-10) und Inteleukin-13 (IL-13) (Tabelle 12.1).

ich. Die von der T H 2 -Zelle abgeleiteten Zytokine ziehen B-Zellen, Mastzellen, Basophile und Eosinophile chemo an und fördern auch das Wachstum und die Differenzierung dieser Zellen an der Stelle, wo Parasit vorhanden ist.

ii. lL-4 fördert auch die Umstellung der B-Zellklasse auf IgE. IgE kombiniert mit den Fc-Rezeptoren (von IgE) auf Mastzellen und Eosinophilen und induziert diese Zellen, um ihren zellulären Inhalt freizusetzen. Der freigesetzte zelluläre Inhalt von Mastzellen und Eosinophilen wirkt gegen die Parasiten.

Zytotoxische Zellaktivierung:

Zytotoxische T (T c ) -Zellen oder zytolytische T-Lymphozyten (CTLs) sind CD8 + -T-Zellen und spielen eine wichtige Rolle bei der Abwehr viraler Infektionen. Virusinfizierte Zellen präsentieren die Virusantigene in Verbindung mit MHC-Klasse-I-Molekülen auf der infizierten Zelloberfläche. Die Bindung von T C- Zellen an den MHC-Klasse-I-Virusantigenkomplex auf der Zellmembran der AFC initiiert die T H- Aktivierung. Die Aktivierung der T C- Zelle erfordert zwei wichtige Signale (Abb. 12.4).

Die Bindung des TCR von T C- Zellen mit dem MHC-Klasse-I-Virusantigenkomplex auf der viral infizierten Zelloberfläche liefert das erste Signal.

ich. Die variablen Regionen der α- und β-Ketten (Vα und Vβ) des TCR der Tc-Zelle binden an das virale Antigen im MHC-Klasse-1-viralen Antigenkomplex und

ii. Das CD8-Molekül an der T C- Zelle bindet an die α 3 -Domäne des MHC-Klasse-1-Moleküls.

Das erste Signal induziert die Expression von IL-2-Rezeptoren auf der T C- Zelloberfläche.

Das zweite Signal wird vom Zytokin IL-2 geliefert, das von der in der Nähe aktivierten T C- Zelle sekretiert wird. (T C- Zellen produzieren im Allgemeinen nicht genügend IL-2, um ihre eigene Proliferation zu stimulieren). Das von aktivierten T C- Zellen produzierte IL-2 bindet an die IL-2-Rezeptoren auf T C- Zellen und hilft bei der Aktivierung und Proliferation von T C- Zellen.

Ein drittes Signal für die Aktivierung von T C- Zellen kann durch die Wechselwirkung von CD28 (an T C- Zelle) mit B7-Molekül (an Virus-infizierten Zellen) bereitgestellt werden.

Cytotoxische T-Zellfunktionen:

1. Zerstörung einer virusinfizierten Zelle, wodurch der Virus aus dem Wirt entfernt wird.

Fig. 12.4A und B: Aktivierung von zytotoxischen T-Zellen.

(A) Bindung zwischen TCR und MHC-Klasse-1-Virusantigenpeptidkomplex an APC.

Die variablen Regionen in den Vα- und Vβ-Ketten des TCR binden an den MHO-Klasse-1-Virusantigenpeptidkomplex auf der Zielzelle (die als APC fungiert). Bei dieser Bindung sendet der CD3-Komplex ein Transmembransignal in die Tc- Zelle, was zur Aktivierung der Tc- Zelle führt. Das CDS-Polypeptid an T c bindet an die α3-Domäne des MHC-Klasse-I-Moleküls, und (B) IL-2, das von der T H- Zelle sezerniert wird, hilft bei der Aktivierung der T H- Zelle. Aktivierte T C- Zellen sezernieren IL-2. Das IL-2 bindet an IL-2-Rezeptoren auf T c- Zellen und hilft bei der Aktivierung von T c- Zellen. Die aktivierte T C- Zelle lysiert die Zielzelle, wodurch das Antigen der T C- Zelle präsentiert wurde

2. Zerstörung von Krebszellen, die auf ihrer Zelloberfläche tumorspezifische Antigene exprimieren können.

3. Zerstörung von Zellen des transplantierten Organs durch HLA-unabhängige Spender.

Wie zerstören T-Zellen (CTLs) Zielzellen?

Die folgende Abfolge von Ereignissen führt zur Zerstörung von Zielzellen (wie Virus-infizierten Zellen, Krebszellen und transplantierten Organzellen) durch CTLs.

Die Bindung von TCR (von CTL-Zellen) an den MHC-Klasse-I-Antigenpeptidkomplex (auf Zielzelle) liefert das Signal, das für die Einleitung der Wirkung von CTL gegen Zielzelle erforderlich ist.

Das Integrin-Rezeptormolekül LFA-1 (auf der CTL-Zelle) bindet an das interzelluläre Zelladhäsionsmolekül (ICAM) der Zielzelle; und bildet ein CTL-Zielzellkonjugat.

Die CTL setzt ihr Granulat über der Zielzelle frei. Das Granulat enthält Enzyme Perforin und Granzyme.

1. Perforin ist ein Protein mit 534 Aminosäuren. Perforin zeigt eine begrenzte Sequenzhomologie mit den Poren bildenden Komplementproteinen C6, C7, C8 und C9. Perforinmoleküle werden durch einen ähnlichen Mechanismus wie C9 in die Zielzellmembran insertiert und polymerisiert. Ungefähr 20 Perforinmoleküle polymerisieren unter Bildung eines röhrenförmigen Lochs (etwa 16 nm breit) in der Zielzellmembran. Durch die Poren treten intrazelluläre Proteine ​​und Ionen der Zielzelle aus. Letztendlich lysiert das Ziel durch osmotische Effekte.

2. Die Granulate der CTLs enthalten auch eine Familie von Serinproteasen, die als Granzyme bekannt sind. Wie oben erläutert, stanzen die Perforine Löcher in die Zielzellmembran. Anschließend gelangt das Granzym B durch die Perforinporen in die Zielzelle. Innerhalb der Zielzelle aktivieren Granzym B Caspasen in der Zielzelle. Caspasen wiederum verursachen Kernschäden und führen zum apoptotischen Tod der Zelle (Abb. 12.5).

3. Abgesehen von der Perforin- und Granzym-vermittelten Zerstörung der Zielzelle tötet die CTL die Zielzelle auch durch einen anderen Mechanismus. Die Aktivierung von CTL führt zur Expression von als Fas-Liganden (FasL) bezeichneten Proteinmolekülen auf der Oberfläche von CTL. Fas-Protein ist ein Transmembranprotein auf der Zellmembran der Zielzelle.

Die Bindung von FasL (an CTL) an Fas (an Zielzelle) liefert ein Todessignal in die Zielzelle; und löst Apoptose der Zielzelle aus, was zum Tod der Zielzelle führt (Abb. 12.5). Sowohl der Granzym- als auch der FAS-Weg initiieren eine Caspase-Kaskade des apoptotischen Todes einer Zielzelle.

Abgesehen von der Zielzellen-DNA wird die virale DNA in der Zielzelle auch während des apoptischen Todes von Zielzellen fragmentiert, was zur Viruseliminierung führt. Nach einem tödlichen Treffer entfernt sich die CTL von der angegriffenen Zielzelle und durchsucht eine andere Zielzelle.

Nebenmoleküle, die den Zell-Zell-Kontakt zwischen T-Zelle und APC stärken:

Die Wechselwirkung von TCR auf T-Zellen mit MHC-Antigenpeptid auf APC ist normalerweise schwach. Daher muss der Zell-zu-Zell-Kontakt zwischen T-Zelle und APC verstärkt werden. Zelladhäsionsmoleküle auf T-Zellen und APC verstärken den Zell-Zell-Kontakt zwischen T-Zelle und APC (Abb. 12.6).

Abb. 12.5: Verschiedene Mechanismen, durch die die zytotoxische Zelle die Zielzelle angreift.

Die Bindung des MHC-Klasse-1-Antigenpeptidkomplexes an die Zielzelle mit dem TCR der T c- Zelle aktiviert die T C- Zelle. Die aktivierte T c- Zelle sezerniert Enzyme Perforin und Granzym. Mechanismus 1. Perforin fügt sich selbst in die Zielzellmembran ein. Die Polymerisation vieler Perforinmoleküle auf der Zielzellmembran führt zur Bildung kleiner Poren in der Zielzellmembran. Der Inhalt der Zielzelle tritt durch die Poren aus und die Zielzelle stirbt ab. Mechanismus 2.

Die Granzymmoleküle dringen durch die von den Perforinen erzeugten Poren in die Zielzelle ein und aktivieren die Caspasen in der Zielzelle. Die aktivierten Caspasen wiederum führen zum apoptotischen Tod der Zielzelle. Mechanismus 3. Der aktivierte T c ceiling drückt FasL (Fas-Ligand) auf seiner Zellmembran aus. Wenn die Zielzellmembran Fas-Moleküle exprimiert, binden die FasL on T c -Zellen an Fas auf der Zielzelle, und diese Bindung führt zum apoptischen Tod der Zielzelle

T-Zellen exprimieren eine Reihe von Adhäsionsmolekülen wie Leukozyten-funktionelles Antigen-1 (LFA-1; auch als CD11a / CD18 bezeichnet) und CD2. Diese Adhäsionsmoleküle auf T-Zellen binden an APC-Moleküle und fördern den Kontakt von Zelle zu Zelle. Die Bindung von Adhäsionsmolekülen leitet wahrscheinlich die Wechselwirkung zwischen T-Zellen und APC ein. Anschließend bindet der TCR an den APC an den MHC-Antigen-Komplex, was zur Signaltransduktion in T-Zellen führt. Folglich ist die T-Zelle aktiviert.

Während der Aktivierung von T-Zellen nimmt die Expression von akzessorischen Molekülen vorübergehend zu. Die vorübergehende Expression von Hilfsmolekülen hilft bei der Interaktion zwischen den Zellen. Wie CD4- oder CDS-Moleküle können einige der Hilfsmoleküle auch als Signalwandler für die T-Zellaktivierung fungieren.

Die Hilfsmoleküle interagieren nicht mit dem MHC-Antigen-Komplex. Die Bindung von Hilfsmolekülen zwischen T-Zellen und APC ist unabhängig von der Bindung zwischen TCR und MHC-Antigen-Komplex.

Speicher-T-Zellen:

Ein bemerkenswertes Merkmal des erworbenen Immunsystems ist die Erinnerung an Antigene, die zuvor in den Körper eingedrungen sind. Die Immunreaktionen, die während des ersten Antigeneintritts in den Wirt induziert werden, werden als primäre Immunantworten bezeichnet. Während der primären Immunantwort werden T- und B-Zellen gegen das jeweilige Antigen aktiviert. Die Aktivierung von T- und B-Zellen und die Entwicklung wirksamer Immunreaktionen gegen das Antigen dauern 5 bis 7 Tage während des ersten Antigeneintritts.

Abb. 12.6: Schematische Darstellung der Bindungen zwischen verschiedenen Oberflächenmolekülen von T H- Zellen und APC sowie zwischen T c- Zellen und Zielzellen.

Die Bindungen zwischen Oberflächenmolekülen verstärken die Interaktion zwischen den Zellen und führen zur Signaltransduktion und Aktivierung von T H- Zellen oder T C- Zellen

Während des zweiten und nachfolgenden Eintritts eines ähnlichen Antigens identifiziert das Immunsystem das Antigen jedoch sofort und verstärkt frühe und effektive Immunreaktionen (sekundäre Immunreaktionen genannt). Verglichen mit den Antworten während der ersten Exposition sind die Antworten während der nachfolgenden Exposition früh und kräftig. Das Immunsystem erinnert sich an jedes Antigen, das in den Körper eingedrungen ist (wie ein Polizist, der sich an einen Dieb erinnert, den er einmal erbeutet hatte).

Aus Thymus freigesetzte Jungfrau-T-Zellen befinden sich in einem Ruhezustand und teilen sich nicht. Wenn Antigene die jungfräulichen T-Zellen nicht aktivieren, sterben die jungfräulichen T-Zellen kurz nach ihrer Freisetzung aus der Thymusdrüse. Im Gegensatz dazu lebt und teilt sich die T-Zelle viele Male, wenn die jungfräuliche T-Zelle durch ihren Kontakt mit dem Antigen aktiviert wird. Einige Tochterzellen werden zu Effektor-T-Zellen, während andere Tochterzellen zu Speicher-T-Zellen werden. Die Effektor-T-Zellfunktionen sind für die sofortige Wirkung gegen das bereits im Wirt vorhandene Antigen erforderlich. Während die Speicher-T-Zellfunktionen für zukünftige Begegnungen mit dem ähnlichen Antigen reserviert sind, tritt das Antigen erneut in den Wirt ein.

Wenn der aktivierende Stimulus (Antigen) entfernt wird, nehmen die Aktivitäten der Effektor-T-Zellen über einen Zeitraum von mehreren Tagen ab.

Gedächtnis-T-Zellen sind entweder langlebig oder selbsterneuerungsfähig und bleiben jahrelang bestehen. Antigen-spezifische Gedächtnis-CTLs wurden nach 30-jähriger Impfung beim Menschen nachgewiesen.

Die jungfräulichen T-Zellen exprimieren auf ihrer Oberfläche 205 bis 220 kD-Isomere, CD45RA genannt. Während die Speicher-T-Zellen auf ihrer Oberfläche eine 180kD-Isoform namens CD45RO exprimieren. Speicher-T-Zellen exprimieren auch große Mengen an Adhäsionsmolekülen.

Helfer-T-Zell-Differenzierung in TH1- und TH2- Zellen:

In den 1980er Jahren wurde bei Mäusen beobachtet, dass es zwei Arten von T-Helferzellen gab, die zwei verschiedene Sätze von Zytokinen sezernierten. Eine Klasse, die als THI bezeichnet wird, produzierte Zytokine, die eine starke zelluläre Immunität, aber eine schwache Antikörperreaktion stimulierten. Die andere Klasse, auf die Bezug genommen wird, hatte den gegenteiligen Effekt. Die von T H 2 -Zellen sezernierten Cytokine rufen eine starke Antikörperreaktion, aber eine relativ schwache zelluläre Antwort hervor.

Es scheint, dass T H 1 - und T H 2 -Zellen von gewöhnlichen T H- Zellen stammen. Eine solche Differenzierung beinhaltet wahrscheinlich eine Zwischenstufe, die als T H 0 -Zelle bezeichnet wird, die sowohl IFN & ggr; als auch IL-4 ausscheiden kann. Es wird angenommen, dass die nachfolgende Differenzierung von T H 0 -Zellen in T H 1 oder T H 2 von den Auswirkungen anderer Cytokine (wie IL-4 oder IL-12) in der Umgebung auf die T H 0 -Zellen abhängt.

Die von T H 1 -Zellen ausgeschiedenen Cytokine scheinen eine wichtige Rolle bei CMI-Antworten zu spielen, wohingegen die von Tpj2-Zellen produzierten Cytokine eine wichtige Rolle bei humoralen Immunreaktionen zu spielen scheinen.

ich. Von T H 1 -Zellen produziertes IL-2 und IFN & ggr; verbessern die mikrobielle Abtötungskraft von Makrophagen. Die Makrophagen töten wiederum die intrazellulären Bakterien.

ii. Auf der anderen Seite wirken IL-4, IL-5 und IL-10, die von TH2- Zellen produziert werden, hauptsächlich auf B-Zellen und induzieren die Antikörperproduktion und das Wechseln der Antikörperklassen. Somit wirken TH2-Cytokine hauptsächlich durch Antikörper gegen extrazelluläre Mikroben.

Wie unterscheidet sich T H 0 -Zelle in oder T H 2 -Zelle?

Die molekularen Ereignisse, die für die Differenzierung von T H 0 -Zellen in T H 1 - oder T H 2 -Zellen verantwortlich sind, sind nicht bekannt. Es wird jedoch angenommen, dass Zytokine in der Mikroumgebung von T H 0 -Zellen die Hauptfaktoren sind, die die T H 0 -Zellendifferenzierung in T H 1 oder Phänotypen bestimmen (Abb. 12.7).

ich. In-vitro- und In-vivo-Studien haben gezeigt, dass IL-4 die Differenzierung der T H 0 -Zellen in T H 2 -Zellen induziert. Die Quelle von IL-4 für die Differenzierung ist jedoch nicht bekannt. Mastzellen können die IL-4-Quelle für die Differenzierung von T H 0 -Zellen sein.

ii. Die Differenzierung von T H 0 -Zellen in T H 1 -Zellen erfordert IFNγ. Die folgenden Ereignisse werden für die Quelle von IFNγ vorgeschlagen:

Intrazelluläre Bakterien (wie Leishmania major, Mycobacterium leprae) stimulieren Makrophagen und die stimulierten Makrophagen sekretieren IL-12.

IL-12 wirkt auf NK-Zellen und die NK-Zellen sezernieren wiederum IFNγ.

Es wird angenommen, dass von NK-Zellen und IL-12 sezerniertes IFNγ auf TH0-Zellen wirkt und zur Differenzierung von THO- Zellen in TH1- Zellen führt.

Wenn sich die T H 0 -Zellen in T H 1 -Zellen differenzieren, besteht außerdem eine damit verbundene Hemmung der T H 2 -Cytokinsekretion. In ähnlicher Weise besteht, wenn sich T H 0 -Zellen in T H 2 -Zellen differenzieren, die Hemmung der T H 1 -Zytokinsekretion.

Abb. 12.7: Differenzierung der T H- Zelle in T H 1 -Zelle oder T H 2 -Zelle.

Es wird angenommen, dass die Mikroumgebung von T H 0 -Zellen für die Differenzierung von T H 0 -Zellen in T H 1 - oder T H 2 -Zellen verantwortlich ist. Die intrazellulären Bakterien in den Makrophagen regen die Makrophagen an, IL-12 zu sekretieren. IL-12 wirkt auf NK-Zellen und die NK-Zellen sezernieren wiederum IFNγ. IFNγ im Mikromilieu ist für die Differenzierung von T H 0 -Zellen in T H 1 -Zellen verantwortlich. Andererseits führt die Anwesenheit von IL-4 in der Mikroumgebung zur Differenzierung der T H 0 -Zelle in T H 2 -Zelle

ich. Somit fördert IFNγ nicht nur die Zelldifferenzierung, sondern verhindert auch die Entwicklung von T H 1 -Zellen (durch Hemmung der IL-4-Sekretion).

ii. IL-4 fördert nicht nur die Differenzierung von Th2-Zellen, sondern verhindert auch die Entwicklung von T H 1 -Zellen (durch die Hemmung der IL-2- und IFNγ-Produktion).

Diese Art der Polarisation von Immunantworten gegen TH1 oder TH2 tritt insbesondere bei chronischen Parasiteninfektionen auf.

Beispiel 1:

Die TH1- dominierte Immunantwort ist bei einem mit Leishmania major infizierten Mäusestamm zu sehen. L. major ist ein intrazellulärer Parasit. L. major residiert in den Makrophagen und veranlaßt die Makrophagen, IL-12 zu sekretieren. Das IL-12 fördert eine TH1-Antwort gegen L. major. Die von T H 1 -Zellen sezernierten Lymphokine aktivieren wiederum die Makrophagen, um den intrazellulären Parasiten abzutöten. Im Gegensatz dazu gibt es wenige Mäusestämme, die L. major nicht töten können.

In diesen Mausstämmen führt die Infektion mit L. major zu einer Immunantwort vom Typ T H 2. Die T H 2 -Antwort führt hauptsächlich zur Antikörperproduktion; Antikörper sind jedoch gegen intrazelluläre Organismen unwirksam. Da diese Mäusestämme keine TH1-Antwort entwickeln, werden Makrophagen nicht aktiviert (aufgrund des Fehlens von TH1- Cytokinen). Folglich multipliziert sich der L. major und tötet die Mäuse.

Daher ist die Entwicklung einer TH1- Antwort für den Schutz gegen eine Infektion mit L. major wesentlich.

Beispiel 2

Es gibt zwei Hauptformen der Lepra (verursacht durch die Bakterien Mycobacterium leprae), die als tuberkulöse Lepra bezeichnet werden (weniger aggressive Form, wobei die Infektion durch Makrophagen kontrolliert wird) und Lepra-Lepra (schwerere Form der Lepra, bei der die Infektion nicht kontrolliert wird). Es wird vorgeschlagen, dass die Förderung von T H- Zellen in T H 1 für die Entwicklung dieser beiden extremen Formen der Lepra verantwortlich ist. Entwicklung der T H 1 -Reaktion enthält die Infektion, und die Person entwickelt eine tuberkulöse Lepraform. Die Entwicklung der Reaktion führt dazu, dass die Makrophagen die Bakterien nicht abtöten können. Dies führt zur Verbreitung von Bakterien in vielen Teilen des Körpers und zur Entwicklung von Leprakrankheiten.

Neben chronischen Infektionen werden durch T H 1 vermittelte Reaktionen bei experimentellen Autoimmunkrankheiten gefunden. T H 1 -Antworten sind wahrscheinlich für Gewebeschäden bei experimentellen Autoimmunkrankheiten verantwortlich.

ich. TH1- Antworten sind mit dem Inzuchtstamm von NOD-Mäusen verbunden, die an Diabetes leiden. Es gibt Hinweise darauf, dass die Induktion von TH2- Antworten in diesen Mäusen sie vor Diabetes schützen kann. Die Injektion von IL-4 in NOD-Mäuse verhindert oder verzögert den Ausbruch von Diabetes. TH2- Antworten sind bei allergischen Erkrankungen dominant.

Im Vergleich zu IFNγ-produzierenden T-Zellklonen wurde ein höherer Anteil an IL-4-produzierenden T-Zellklonen aus dem peripheren Blut von Patienten mit atopischen Erkrankungen der Haut und Lunge isoliert. Es wird angenommen, dass die Cytokine IL-4 und IL-5 für die Pathophysiologie dieser Zustände verantwortlich sind, da IL-4 und IL-5 eine erhöhte IgE-Synthese bzw. eine erhöhte Eosinophilenproduktion erzeugen.

Herunterregulierung der T-Zell-Immunantworten:

Sobald das Antigen eliminiert ist, ist die fortgesetzte Funktion der Effektor-T-Zellen für den Wirt nicht mehr vorteilhaft.

Der Mechanismus der Terminierung der T-Zellfunktion ist nicht vollständig bekannt. CTLA-4 ist ein T-Zelloberflächenmolekül. Es wird angenommen, dass CTLA-4 als wichtiger negativer Regulator der T-Zellfunktion wirkt.

Es wurde zuvor erklärt, dass das B7-Molekül an APC an das CD28-Molekül an TH- Zellen bindet und diese Bindung als wichtiges co-stimulierendes Signal für die Aktivierung von TH wirkt. Das B7-Molekül auf APC kann jedoch auch an ein anderes T H- Molekül namens CTLA-4 binden. Die Bindung von B7 mit CTLA-4 an TH-Zellen verursacht jedoch eine Abwärtsregulierung der Aktivierung von TH-Zellen.

CD28 wird durch ruhende TH-Zellen exprimiert, wohingegen CTLA-4 bei ruhenden TH- Zellen nicht vorhanden ist. CTLA-4 wird auf einer aktivierten T-Zelle exprimiert. Während einer Immunantwort gegen Antigen wird die TH- Zelle zunächst durch die Bindung von CD28 (an T-Zelle) mit B7 (an APC) aktiviert. Die CD28-Bindung mit B7 fungiert als wichtiges co-stimulierendes Signal für die Aktivierung von TH- Zellen.

Nachdem die T H- Zelle aktiviert wurde, erscheinen CTLA-4-Moleküle auf der aktivierten T H- Zelle.

Wenn sich die CTLA-4-Moleküle auf aktivierten T H- Zellen an B7-Moleküle binden (auf APC), werden negative Signale in die T H- Zelle gesendet, was zur Herunterregulierung der Aktivierung von T H- Zellen führt. Daher wird vermutet, dass CTLA-4 als regulatorisches Molekül aktivierter TH- Zellen wirkt (Abb. 12.8).

T-Zellen mit γ / δ-Ketten von ICR:

Die meisten T-Zellen in der Zirkulation exprimieren α- und β-Ketten in ihren TCRs. Eine kleine Teilmenge (weniger als 5 Prozent) reifer T-Zellen exprimiert jedoch keine α / β-Ketten in ihrem TCR. Stattdessen haben sie verschiedene Amino-Add-Ketten mit der Bezeichnung γ und δ. Die physiologischen Rollen von γ / δ-Zellen sind unsicher. Bestimmte γ / δ-T-Zellen erkennen in vitro von Mykobakterien abgeleitete Nichtpeptid-Antigene, und bei Patienten mit Tuberkulose und anderen mykobakteriellen Infektionen wurde ein erheblicher Anstieg der Anzahl dieser Zellen beobachtet.

γ- und δ-T-Zellpopulation scheint eine Hauptpopulation in Haut-, Darm- und Atemwegsepithel zu sein. Die selektive Lokalisierung von γ / δ-T-Zellen an diesen Stellen kann mit ihrer Rolle beim Schutz gegen durch diese Stellen eindringende Mikroben zusammenhängen.

Anergie:

B7-Moleküle werden auf dendritischen Zellen konstitutiv exprimiert. Makrophagen und B-Zellen exprimieren nach ihrer Aktivierung jedoch B7-Moleküle. Das co-stimulatorische Signal (zwischen CD28 und B7) ist für die Aktivierung und die anschließende Proliferation und Differenzierung in Effektor-T-Zellen und Speicher-T-Zellen wesentlich.

In Abwesenheit eines co-stimulierenden Signals (CD28 und B7) vermehren sich die T-Zellen trotz der Bindung von TCR und MHC-Antigen-Komplex nicht. Ein solcher nicht reagierender Zustand der T-Zelle wird als Anergie bezeichnet. IL-2 ist essentiell für die T-Zell-Proliferation. Das Fehlen eines co-stimulatorischen Signals führt zu einer sehr niedrigen IL-2-Produktion und folglich tritt keine T-Zell-Proliferation auf.

Fig. 12.8A und B: Herunterregulierung der aktivierten TH-Zelle.

(A) Ruhende TH- Zellen exprimieren CD28-Moleküle auf ihrer Oberfläche. Die Bindung von CD28 (auf ruhender TH- Zelle) mit B7 (auf APC) wirkt als wichtiges co-stimulierendes Signal für die Aktivierung von TH-Zellen, und (B) Die aktivierte TH-Zelle exprimiert auf ihrer Oberfläche als CTLA-4 bezeichnete Moleküle. Es wird angenommen, dass die Bindung zwischen CTLA-4 (an aktivierter TH-Zelle) mit B7-Molekül (an APC) ein negatives Signal in die TH- Zelle sendet, was zur Herunterregulierung der Aktivierung der TH- Zellen führt

Suppressor-T-Lymphozyten:

Es wird vorgeschlagen, dass neben Helfer- und zytotoxischen Subpopulationen von T-Zellen eine weitere Subpopulation von T-Zellen, die als Suppressor-T-Zellpopulation bezeichnet wird, existiert. Suppressor-T-Zellen werden vorgeschlagen, um die humoralen und CMI-Antworten zu unterdrücken. Es ist jedoch ungewiss, ob Suppressor-T-Zellen tatsächlich zu einer separaten funktionellen Subpopulation von T-Zellen beitragen.

T-Lymphozytenentwicklung in Thymusdrüse:

Der Begriff T-Zellreifung wird verwendet, um die Ereignisse innerhalb des Thymus zu bezeichnen, die zur koordinierten Expression von ICRs, Co-Rezeptoren, Wachstumsfaktor-Rezeptoren und Adhäsionsmolekülen auf T-Zellen führen. Diese Ereignisse treten durch Wechselwirkungen von T-Zellen mit Thymuszellen auf. Cytokine, insbesondere IL-7 und Thymushormone, sind an der Reifung von T-Zellen beteiligt. Die gesamten Mechanismen hinter der durch Thymuszellen geleiteten T-Zellreifung sind nicht bekannt.

Knochenmark setzt Vorläufer-T-Zellen in den Kreislauf frei. Die aus dem Knochenmark freigesetzten Vorläufer-T-Zellen sind keine reifen T-Zellen. Die weitere Reifung der T-Zellen erfolgt in einem Organ namens Thymus, das sich im oberen Mediastinum befindet. Die aus dem Knochenmark in den Kreislauf freigesetzten Vorläufer-T-Zellen wandern in den Thymus. T-Zellen im Thymus werden auch als Thymozyten bezeichnet.

Thymusdrüse ist von einer Faserkapsel bedeckt, aus der Faserbänder (Trabekel) eindringen und das Parenchym der Thymusdrüse in eine Reihe von Läppchen teilen. Histologisch hat jeder Lappen zwei unterschiedliche Regionen, den Cortex oder die periphere Region und die Medulla oder die zentrale Region. Der Kortex ist weiter in einen äußersten (oder subkapsulären) Kortex und einen inneren (oder tieferen) Kortex unterteilt (Abb. 5.2). Die oben genannten anatomischen Einteilungen entsprechen funktional unterschiedlichen Mikroumgebungen, die bestimmte Phasen der Thymozytenreifung unterstützen.

Die Thymusepithelzellen im Kortex des Thymus haben lange zytoplasmatische Prozesse (etwa 25 um) und sind daher als dendritische Epithelzellen bekannt. Die dendritischen Epithelzellen interagieren mit den Thymozyten und führen die Thymozyten-Differenzierung in reife T-Zellen. Die Wechselwirkung zwischen Thymozyten und dendritischen Epithelzellen führt zur Bildung von Zellkomplexen, die als Lymphoepithelialkomplexe bezeichnet werden. Die lymphoepithelialen Komplexe werden auch als Krankenschwesterzellen bezeichnet. Die Thymus-Ammenzellen bestehen aus einer dendritischen Epithelzelle, die durch Emperipolesis 20 bis 40 Thymozyten internalisiert hat.

Während des Aufenthalts in der Thymusdrüse kommt es zu einer T-Zellrezeptor- (TCR) -Genumlagerung im Thymozyt.

Die TCR-Gen-Umlagerung hat zwei Hauptziele:

1. TCR (transkribiert durch das umgelagerte TCR-Gen) einer T-Zelle sollte an selbst-MHC-Moleküle binden [da der TCR Antigen erkennt, das nur in Verbindung mit einem selbst-MHC-Molekül präsentiert wird]. Differenzierende Thymozyten, die zur Bindung an sich selbst-MHC-Moleküle befähigt sind, können nach einem als Positivselektion von Thymozyten bekannten Prozess leben.

2. Die TCRs sollten nicht an die Selbstpeptide des Wirts binden. Wenn der TCR an ein Selbstpeptid bindet, wird das Wirtsgewebe selbst zerstört [ein Zustand, der als Autoimmunität bekannt ist]. Die Unterscheidung von Thymozyten, deren TCR eine hohe Affinität für ein selbst-MHC-Molekül aufweist, wird durch einen als negative Selektion von Thymozyten bekannten Prozess eliminiert.

Der Thymus ist in drei anatomische Regionen unterteilt, die subkapsuläre Region, die kortikale Region und die medulläre Region. Die Vorläufer-T-Zellen aus dem Knochenmark dringen in den Thymus ein und wandern in die subkapsuläre Region. Die Entwicklung der T-Zellen beginnt im subkapsulären Bereich. Wenn sich die Thymozyten differenzieren, bewegen sie sich von der subkapsulären Region zur Kortexregion und dann zur Medullarregion.

Die aus dem Knochenmark freigesetzten Vorläufer-T-Zellen sind unreife T-Zellen. Die Vorläufer-T-Zellen exprimieren auf ihrer Oberfläche keine CD4-, CD8- oder TCR-Moleküle. Während ihres Aufenthalts im Thymus durchlaufen die Thymozyten eine Reihe von Differenzierungsstadien.

Da die Vorläufer-T-Zellen, die in den Thymus eintreten, keine CD4- und CD8-Moleküle enthalten, werden sie als doppelt negative (CD4 + CD8 - ) Thymozyten bezeichnet. Die doppelt negativen T-Zellen differenzieren sich und beginnen, CD4- und CD8-Moleküle auf ihrer Oberfläche zu exprimieren. Die Thymozyten, die in diesem Stadium sowohl CD4- als auch CD8-Moleküle exprimieren, werden als doppelt positive (CD4 + CD8 + ) - Thymozyten bezeichnet (Abb. 12.1). Die doppelt positiven Thymozyten exprimieren auch α- und β-Ketten von TCRs.

Positive Auswahl von Thymozyten:

Die T-Zelle kann sich nur dann an Antigen binden, wenn das Antigen von einem selbst-MHC-Molekül auf APC präsentiert wird (Selbst-MHC-Restriktion). Während ihres Aufenthalts im Thymus kommt es in den Thymozyten zu einer TCR-Genumlagerung. Wenn die TCR-Gen-Umlagerung in einem Thymozyt zur Bildung von TCR führt, der an ein selbst-MHC-Molekül binden kann, kann ein solcher Thymozyt weiter voranschreiten.

Während ein Thymozyt, dessen TCR nicht an ein selbst-MHC-Molekül binden kann, eliminiert wird (weil ein solcher Thymozyt nicht an ein von der APC präsentiertes Antigen binden kann und daher für den Wirt nicht von Nutzen ist). Der Thymus erlaubt das Fortschreiten von Thymozyten, deren TCRs durch ein Verfahren, das als positive Selektion von Thymozyten bekannt ist, an selbst-MHC-Moleküle binden können.

1. Ein doppelt positiver Thymozyt, dessen TCR an das selbst-MHC-Molekül der Klasse 1 der Thymusepithelzelle bindet, erhält ein Reifungssignal und ein Überlebenssignal. und die Zelle wird einer positiven Selektion unterzogen. Folglich hört die Zelle auf, CD4-Moleküle zu exprimieren und exprimiert nur CDS-Moleküle. Die Zelle wird zu einem einzeln positiven (CD8 + ) Thymozyt.

2. ein weiterer doppelt positiver Thymozyt, dessen TCR an Thymusepithelzellen an ein selbst-MHC-Klasse-II-Molekül bindet, empfängt ein Reifungssignal und ein Überlebenssignal; und die Zelle wird einer positiven Selektion unterzogen. Folglich hört der Thymozyt auf, CDS-Moleküle zu exprimieren, und exprimiert nur CD4-Moleküle. Die Zelle wird zu einem einzeln positiven (CD4 + ) - Thymozyt.

3. Doppelpositive Thymozyten, bei denen es sich um TCRs handelt, können weder an ein selbst-MHC-Klasse-I-Molekül noch an ein selbst-MHC-Klasse-II-Molekül binden und erhalten keine überlebenden Signale. Sie sterben durch Apoptose.

Negative Auswahl von Thymozyten:

Die T-Zell-Differenzierung sollte T-Zellen produzieren, die mit fremden Antigenen reagieren sollten, nicht jedoch mit Selbstantigenen (wenn T-Zellen, die an Selbstantigene binden können, als reife T-Zellen freigesetzt werden, reagieren sie mit Selbstantigenen und zerstören Wirtszellen.) . Es wird angenommen, dass der Zweck des Deletierens von T-Zellen, die mit Eigenantigenen reagieren können, durch die negative Selektion von Thymozyten erreicht wird.

Die Details der Negativselektion werden nicht vollständig verstanden. In der Medymole des Thymus interagieren die positiv ausgewählten Thymozyten mit den auf der Oberfläche von dendritischen Zellen und Makrophagen vorhandenen MHC-Klasse-I- und Klasse-II-Molekülen. Einige der positiv ausgewählten Thymozyten haben TCRs mit niedriger Affinität für Selbstantigene, die von Selbst-MHC-Molekülen präsentiert werden. während andere TCRs mit hoher Affinität für Selbstantigene aufweisen, die von selbst-MHC-Molekülen präsentiert werden.

Thymozyten mit hochaffinen TCRs für Selbstantigene, die von selbst-MHC-Molekülen präsentiert werden, sterben durch Apoptose. Thymozyten, die in der Lage sind, mit dem selbst-MHC-Molekül plus fremdem Antigen zu reagieren, können sich weiter differenzieren, um die Reife zu erreichen. Einzelne positive (CD4 + CD8 - oder CD4 - CD8 + ) T-Zellen werden als reife T-Zellen in den Kreislauf freigesetzt.

Trotz intensiver Forschung gibt es noch viele Fragen bezüglich der positiven und negativen Selektion von T-Lymphozyten im Thymus.

Superantigene und T-Zellaktivierung:

Die Aktivierung von TH- Zellen tritt auf, wenn das Antigen in Verbindung mit einem MHC-Klasse-II-Molekül durch die APC der TH- Zelle präsentiert wird. Normalerweise können Antigene keine T H- Zellen aktivieren, es sei denn, das Antigen wird von den APCs präsentiert. Es gibt jedoch einige Antigene (wie bakterielle Toxine und retrovirale Proteine), die TH-Lymphozyten aktivieren können, ohne von APCs verarbeitet und präsentiert zu werden. Solche Antigene werden Superantigene genannt.

Das Superantigen wird von der APC nicht verarbeitet und der T H- Zelle präsentiert. Von außerhalb der Zellen bindet das Superantigen das MHC-Klasse-II-Molekül der APC und die p-Kette des TCR. und das Superantigen fungiert als „Klemme“ zwischen diesen beiden Zellen (Abb. 12.9). Diese Bindung führt zur Aktivierung von TH- Zellen.

Bei der Exposition des Wirts gegenüber Superantigenen werden T-Zellen mit enormer Anzahl wie oben beschrieben aktiviert. Die Aktivierung einer enormen Anzahl von T H- Zellen führt zur plötzlichen Freisetzung großer Mengen von Cytokinen aus aktivierten T H- Zellen. Die plötzliche Freisetzung großer Mengen von Zytokinen wirkt sich schädlich auf den Wirt aus und verursacht viele schwere klinische Symptome (z. B. toxisches Schocksyndrom oder Lebensmittelvergiftung durch Staphylococcus aureus enterotoxin).

Toxisches Schock-Syndrom (TSS):

In den 1980er Jahren wurde das toxische Schocksyndrom (bei dem der Patient plötzlichen Hautausschlag, Fieber, Hypotonie und sogar den Tod entwickelt) unter jungen, vorwiegend weißen Frauen während der Menstruation epidemisch. Es wurde eine starke Korrelation zwischen TSS und der Erholung von Staphylococcus aureus aus Vaginalkulturen der betroffenen Personen festgestellt. Die meisten der isolierten S. aureus produzierten ein Toxin namens Toxic-Shock-Syndrom Toxin-1.

Dieses Toxin wirkt als Superantigen und aktiviert eine große Anzahl von T H- Zellen, was zur plötzlichen Freisetzung großer Mengen von Zytokinen führt. Die plötzliche Freisetzung großer Mengen von Zytokinen ist für die Symptome verantwortlich. Epidemiologisch wurde TSS mit der Verwendung bestimmter Marken von hyperabsorbierenden Tampons während der Menstruation in Verbindung gebracht. Die öffentliche Aufklärung und die Entfernung solcher Tampons vom Markt haben zu einem deutlichen Rückgang der TSS-Inzidenz geführt.

Abb. 12.9: Aktivierung von T H- Zellen durch Superantigen.

Das Superantigen wird von der APC nicht verarbeitet und der T H- Zelle präsentiert. Das Superantigen liegt außerhalb der T H- Zelle und der APC und bindet diese beiden Zellen. Wie eine Klammer bindet Superantigen an die β-Kette von TCR und das MHC-Klasse-II-Molekül von APC. Diese Bindung führt zur Aktivierung von T H- Zellen, wodurch große Mengen an Zytokinen freigesetzt werden. Die plötzliche Freisetzung großer Mengen von Zytokinen durch zahlreiche T H- Zellen ist für den klinischen Zustand verantwortlich

Superantigene binden nicht an die Antigenbindungsstelle der Vβ-Kette von TCR, die nur für ein bestimmtes Antigen spezifisch ist. Superantigene binden sich jedoch außerhalb der variablen Region an die β-Kette. Da Superantigene außerhalb des TCR-Antigen-Bindungsspaltes binden, wird jede T H- Zelle, die eine bestimmte Vβ-Sequenz exprimiert, durch ein Superantigen aktiviert. Daher kann ein Superantigen an einen signifikanten Prozentsatz (etwa 5%) der gesamten TH- Population in einem Wirt binden. Folglich werden riesige Mengen an Cytokinen freigesetzt, die zu systemischer Toxizität führen.