Neuromuskuläre Übertragungsstörungen: Neuromuskuläre Verbindung und myasthenisches Lambert-Eaton-Syndrom

Neuromuskuläre Übertragungsstörungen: Neuromuskuläre Verbindung und myasthenisches Lambert-Eaton-Syndrom!

Myasthenia gravis und das myasthenische Syndrom Lambert-Eaton sind die beiden neuromuskulären Übertragungsstörungen. Diese beiden Störungen werden durch humorale Autoimmunmechanismen verursacht.

Neuromuskulären Synapse:

Die neuromuskuläre Verbindung besteht aus dem Motor-Nerven-Terminal und der Muskelmembran. Acetylcholin wird synthetisiert und in Vesikeln im motorischen Nervenendgerät gespeichert. Wenn ein Aktionspotential einen motorischen Nerv hinunterläuft und das Nervenende erreicht, wird Acetylcholin freigesetzt. Das freigesetzte Acetylcholin verbindet sich mit den Acetylcholinrezeptoren, die in den post-synaptischen Falten der Muskelzellmembran dicht gepackt sind.

Der Acetylcholinrezeptor besteht aus fünf Untereinheiten (2α, β, δ und γ / ɛ), die um eine zentrale Pore herum angeordnet sind. Wenn sich Acetylcholin an den Acetylcholinrezeptor bindet, öffnen sich die Kanäle im Acetylcholinrezeptor und ermöglichen den schnellen Eintritt von Kationen (hauptsächlich Natrium), die eine Depolarisation im Endplattenbereich der Muskelfaser bewirken und die Muskelkontraktion auslösen. Das Enzym Acetylcholinesterase hydrolysiert Acetylcholin und bricht den Prozess schnell ab.

Myasthenia gravis:

Myasthenia gravis (MG) ist die häufigste Störung der neuromuskulären Übertragung. Bei wiederholtem Gebrauch des Muskels zeigt sich ein charakteristisches Muster fortschreitender Muskelkraft und nach einer Ruhephase erholt sich die Muskelkraft.

Bei Myasthenia gravis gibt es keinen Defekt im Nervenimpuls oder der Acetylcholinsekretion. Die Autoantikörper gegen den Acetylcholinrezeptor binden an die Acetylcholinrezeptoren auf den Muskelzellmembranen und stören die Bindung von Acetylcholin an die Rezeptoren.

Die Autoantikörper gegen den Acetylcholinrezeptor reduzieren die Anzahl der Acetylcholinrezeptoren auf der Muskelzellmembran.

ich. Antikörper binden an benachbarte Rezeptoren und vernetzen die Rezeptoren. Folglich werden die Rezeptor-Antikörper-Komplexe in die Muskelzelle aufgenommen, wobei die Komplexe zerstört werden. Dieser Mechanismus reduziert die Anzahl der Acetylcholinrezeptoren auf der Muskelzellmembran.

ii. Die Bindung von Antikörpern an Rezeptoren führt zu einer komplementär vermittelten Schädigung der Rezeptoren.

iii. Antikörper binden an Rezeptoren und stören die Bindung von Acetylcholin an die Rezeptoren.

Das während eines Nervenimpulses freigesetzte Acetylcholin bindet möglicherweise nicht an irgendwelche Rezeptoren oder an sehr wenige verfügbare Rezeptoren. Das Ergebnis ist, dass die Aktivierung des Muskels stark beeinträchtigt wird. Der Patient spürt Muskelschwäche und kann seine Augenlider nicht anheben (und so fallen die Augenlider herunter). Sobald die Acetylcholinrezeptoranzahl unter 30% des Normalwerts abgesunken ist, werden die Patienten symptomatisch.

Die Antigennatur der cholinergen Rezeptoren der glatten Muskulatur und des Herzmuskels unterscheidet sich von der des Skelettmuskels. Daher wirkt sich die Krankheit nicht auf die glatte Muskulatur und den Herzmuskel aus. Experimentelle Autoimmunmyasthenia gravis (EMG) ist das Tiermodell von MG.

Die Injektion von Serumantikörpern von MG-Patienten in Tiere verursacht klinische, elektrophysiologische und pathologische Merkmale von MG. Die Immunisierung von Tieren mit Acetylcholinrezeptorprotein induziert Acetylcholinrezeptor-spezifische T-Zellen und B-Zellreaktionen, die für Muskelschwäche verantwortlich sind.

Ungefähr 75 Prozent der Patienten mit MG haben irgendeine Form von Thymusabnormalität (z. B. Thymushyperplasie bei 85% der Patienten; Thymom bei 15% der Patienten). Der Zusammenhang zwischen MG und Thymusanomalien ist nicht bekannt. Interessanterweise verbessert sich der klinische Zustand des Patienten nach der Thymektomie.

Die Ätiologie von MG ist nicht bekannt. Muskelartige Zellen (myoide Zellen) innerhalb der Thymusdrüse tragen Acetylcholinrezeptoren auf ihrer Oberfläche. Die Acetylcholinrezeptoren auf Myoidzellen können als Autoantigene dienen und die Bildung von Antikörpern gegen Acetylcholinrezeptoren auslösen.

Das Verhältnis von Männern zu Frauen von MG beträgt 2: 3. Eine weibliche Dominanz besteht bei den jungen Erwachsenen (zwischen 20 und 30 Jahren). Neugeborene sind von der mütterlichen IgG-Transplazenta betroffen, die von der Mutter mit MG übertragen wurde.

Klinische Merkmale:

ich. Die typische Beschwerde des MG-Patienten ist eine generalisierte Schwäche und eine Verringerung der Muskelkraft während der Arbeit; und mit Ruhe verbessern sich diese Symptome. Die Schwäche der Bulbus-Muskeln ist ein herausragendes Merkmal von MG. Die Schwäche des Bulbusmuskels führt zu Ptosis, Diplopie, verschwommenem Sehen, Schluckbeschwerden und Dysarthrie.

ii. Manchmal sind die Muskelbefunde nicht offensichtlich und die Muskelschwäche sollte durch wiederholten oder anhaltenden Gebrauch des betroffenen Muskels hervorgerufen werden.

iii. Die Muskelkraft erholt sich nach einer Ruhepause oder nach dem Auftragen von Eis auf den betroffenen Muskel. Umgekehrt kann eine erhöhte Umgebungs- oder Kerntemperatur die Muskelschwäche verschlimmern.

iv. Die myasthenische Krise wird definiert als eine Verschärfung der Schwäche, die ausreicht, um Leben zu gefährden. Die Krise besteht in der Regel aus Atemstillstand aufgrund von Schwäche der Zwerchfell- und Interkostalmuskulatur. Der Patient sollte auf der Intensivstation behandelt werden.

Eine schwere Exazerbation von MG kann mit den folgenden Merkmalen auftreten. Gesicht kann ausdruckslos sein; Der Patient ist nicht in der Lage, den Kopf zu unterstützen, und wenn der Patient sitzt, fällt der Kopf auf die Brust. Kiefer ist slake; Körper ist schlaff; Der gag-Reflex fehlt häufig, und bei diesem Patienten besteht ein Risiko für das Absaugen von oralen Sekreten.

Die Möglichkeit einer "cholinergischen Krise" kann durch vorübergehendes Absetzen der Anti-Cholinesterase-Medikamente ausgeschlossen werden. Eine interkurrente Infektion ist die häufigste Ursache einer myasthenischen Krise, die sofort behandelt werden sollte. Wirksame Antibiotika, Unterstützung der Atemwege und Lungenphysiotherapie sind erforderlich.

Plasmapherese oder IVIg helfen häufig, die Genesung zu beschleunigen. Der myasthenische Patient mit Fieber und früher Infektion sollte wie andere immungeschwächte Patienten mit wirksamen Antibiotika behandelt werden.

v. Cholinerge Krise:

Eine unzureichende Medikation bei einem MG-Patienten (dh eine myasthnische Krise) oder eine übermäßige Medikation bei einem MG-Patienten (dh eine cholinerge Krise) kann auf ähnliche Weise auftreten. Der Patient kann mit Keuchen, Bronchorrhoe, Atemstillstand, Diaphorese und Zyanose auftreten. Eine cholinergische Krise resultiert aus einem Überschuss an Cholinesteraseinhibitoren (wie Neostigmin, Pyridostigmin, Physostigmin) und ähnelt einer Organophosphatvergiftung.

Eine übermäßige Acetylcholinstimulation führt zu einer schlaffen Muskellähmung, die klinisch nicht von einer MG-Schwäche zu unterscheiden ist. Miosis und SLUDGE-Syndrom (zB Speichelfluss, Tränenabgang, Harninkontinenz, Durchfall, gastrointestinale Störungen und Hypermobilität und Erbrechen) können ebenfalls eine cholinergische Krise auszeichnen. Der Tensilon (Edrophonium) Challenge-Test unterscheidet die myasthnische Krise von der cholinergischen Krise.

vi. Eisbeutel-Test:

Bei einem Patienten mit MG wird Eis (eingewickelt in ein Handtuch oder einen Operationshandschuh) über das Augenlid gelegt; Das Abkühlen kann die neuromuskuläre Übertragung verbessern, und die Ptosis ist innerhalb von zwei Minuten behoben. Der Test ist bei etwa 80 Prozent der Patienten mit okulärer Myasthenie positiv.

Die Autoantikörper gegen Acetylcholinrezeptoren gehören zur IgG-Klasse. Daher können die IgG-Acetylcholinrezeptor-Autoantikörper bei einer schwangeren Frau die Plazenta passieren und in den fetalen Kreislauf gelangen. Folglich weisen Neugeborene von Müttern mit Myasthenia gravis bei der Geburt Symptome von Myasthenia gravis auf.

Die Symptome bei Neugeborenen halten jedoch nur wenige Wochen an. Beim Säugling binden die Antikörper an Acetylcholinrezeptoren an den Muskelzellmembranen, und die Acetylcholinrezeptor-Antikörper-Komplexe werden in die Muskelzellen aufgenommen und zerstört. Darüber hinaus beträgt die Halbwertszeit von mütterlichem Immunglobulin nur wenige Wochen. Innerhalb weniger Wochen werden alle mütterlichen Acetylcholinrezeptor-Antikörper aus dem Blutkreislauf des Kindes entfernt und die Symptome des Kindes verschwinden.

IgG-Anti-Acetylcholin-Rezeptor-Antikörper sind bei 90 Prozent der MG-Patienten nachweisbar. Der Nachweis von Anti-Acetylcholin-Rezeptor-Antikörpern in einem geeigneten klinischen Umfeld bestätigt die Diagnose von MG. Anti-Acetylcholin-Rezeptor-Antikörper sind jedoch auch bei anderen Erkrankungen und asymptomatischen Verwandten von MG-Patienten zu sehen.

Ungefähr 10 Prozent der MG-Patienten sind für Anti-Acetylcholinrezeptor-Antikörper negativ.

Notaufnahme Pflege:

Ein MG-Patient in Atemwegserkrankungen kann an einer Myasthenie-Krise oder einer Cholinerge-Krise leiden. In beiden Fällen ist es wichtig, für ausreichende Belüftung und Sauerstoffzufuhr zu sorgen. Die häufigste Ursache für eine Exazerbation von MG sind unzureichende Cholinesteraseinhibitoren.

Cholinesterase-Inhibitoren werden zur Kontrolle von MG verwendet. Edrophonium hat eine kurze Halbwertszeit und wird daher hauptsächlich als Diagnostikum verwendet. Pyridostigmin bietet langfristige Pflege. Der Wirkstoff Pyridostigmin hemmt das Enzym Acetylcholinesterase (das normalerweise das Acetylcholin inaktiviert). Die Verabreichung von Pyridostigmin verlängert die biologische Halbwertzeit von Acetylcholin und wird daher bei der Behandlung von Myasthenia gravis verwendet.

Immunosuppression mit Corticosteroiden, Azathioprin, IVIg und Plasmapherese sind weitere Behandlungsoptionen.

ich. Die folgenden Medikamente verursachen Exazerbationen von MG:

Antibiotika:

Makrolide, Fluorchinolone, Aminoglykoside, Tetracyclin und Chloroquin.

Antidysrhythmika:

Betablocker, Calciumkanalblocker, Chinidin, Lidocain, Procainamid und Trimethophan.

Andere:

Diphenylhydantoin, Lithium, Chlorpromazin, Muskelrelaxantien, Levothyroxin, ACTH und Corticosteroide.

MG-Patienten haben eine nahezu normale Lebenserwartung. Morbidität resultiert aus gestörter Muskelkraft und Aspirationspneumonie.

Lambert-Eaton-Myasthenisches Syndrom:

Das Lambert-Eaton-Myasthenie-Syndrom (LEMS) ist eine seltene Erkrankung, bei der die Schwäche auf eine Abnormalität der Acetylcholin-Freisetzung an der neuromuskulären Verbindung zurückzuführen ist. LEMS resultiert aus einem Autoimmunangriff gegen die spannungsgesteuerten Kalziumkanäle (VGCC) am präsynaptischen Motor-Nerven-Terminal.

Das LEMS-Syndrom verursacht eine proximale Muskelschwäche, hauptsächlich der unteren Extremitäten. LEMS unterscheidet sich von MG durch folgende Merkmale.

ich. Bei MG führt Anstrengung zu Ermüdung; Dagegen steigt die Muskelkraft bei wiederholten Muskelkontraktionen in LEMS.

ii. Es gibt Muskelsteifheit und autonome Veränderungen im LEMS. Die tiefen Sehnenreflexe fehlen bei LEMS.

Die Autoimmunität von LEMS wird durch folgende Beobachtungen unterstützt:

ich. Immunsuppressive Therapie, IVIg und Plasma-Austauschtherapie sind wirksam bei der Behandlung von LEMS.

ii. Aktive Zonenpartikel (AZP), die den VGCC darstellen, sind normalerweise in regelmäßigen parallelen Arrays auf der präsynaptischen Membran der neuromuskulären Verbindung angeordnet. Bei Patienten mit LEMS und bei Mäusen, denen IgG von LEMS-Patienten injiziert wurde, vernetzen Antikörper gegen VGCC die Calciumkanäle, was zu einer Verringerung der AZP-Zahl führt.

iii. Das Serum eines LEMS-Patienten verursacht nach Injektion in Mäuse ähnliche Symptome wie LEMS in den Mäusen.

iv. Die VGCC-Antikörperspiegel nehmen mit einer Verbesserung nach einer immunsuppressiven Therapie für LEMS oder einer Krebstherapie für SCLC ab.

Patienten mit einer malignen Erkrankung (meistens kleinzelliges Lungenkarzinom) entwickeln manchmal klinische Merkmale, die an Myasthenia gravis (MG) erinnern. Kleinzellige Lungenkarzinomzellen (SCLC-Zellen) stammen aus dem Neuroektoderm. SCLC-Zellen teilen viele Antigene mit peripherem Nervengewebe und enthalten eine große Anzahl von VGCCs. Antikörper gegen VGCC werden bei den meisten LEMS-Patienten mit SCLC gefunden; Es wird angenommen, dass bei diesen Patienten die Antikörper gegen den VGCC in SCLC produziert werden. Bei LEMS-Patienten ohne Krebs werden die VGCC-Antikörper als allgemeiner Autoimmunstatus produziert. Drei Prozent der SCLC-Patienten haben LEMS.

VGCC-Antikörper korrelieren nicht mit dem Schweregrad von LEMS.

LEMS beginnt im Erwachsenenalter. LEMS kann bei Kindern auftreten, aber selten. Rauchen und Alter bei Beginn sind wesentliche Risikofaktoren für Krebs bei LEMS-Patienten.

Klinische Merkmale:

Die Symptome von LEMS beginnen meist schleichend. Viele Patienten haben über Monate oder Jahre hinweg Symptome, bevor die Diagnose gestellt wird.

ich. Ein typischer LEMS-Patient mit einer langsam progressiven proximalen Beinschwäche. Oropharynx- und Augenmuskeln können leicht betroffen sein. Die Atemmuskulatur ist normalerweise nicht betroffen. Es wurden jedoch Fälle mit schweren Atemwegserkrankungen berichtet.

ii. Viele Patienten haben einen trockenen Mund, der häufig früher bei vielen anderen Symptomen des LEMS auftritt. Viele Patienten klagen über einen unangenehmen metallischen Geschmack.

iii. LEMS bei einem Patienten kann entdeckt werden, wenn während der Operation neuromuskuläre Blockierungsmittel nach einer längeren Lähmung auftreten.

iv. Nach der Verabreichung von Aminoglykosiden, Fluorchinolonen, Magnesium-, Calciumkanalblockern oder jodierten intravenösen Kontrastmitteln wurde über Schwächungen berichtet. Krebs ist vorhanden, wenn die Schwäche bei 40 Prozent der Patienten mit LEMS beginnt oder sich der Krebs später entwickelt.

LEMS ist normalerweise mit SCLC verbunden. LEMS wurde auch mit Lymphsarkom, bösartigem Thymom, Brustkrebs, Magen, Prostata, Blase, Niere oder Gallenblase in Verbindung gebracht. In den meisten Fällen wird der Krebs innerhalb von zwei Jahren nach dem Einsetzen von LEMS und in vielen Fällen innerhalb von vier Jahren entdeckt. Die Diagnose eines LEMS bei einem Patienten sollte gefolgt von einer umfassenden Suche nach einem zugrunde liegenden Krebs sein.

Labor studien:

ich. VGCC-Antikörper werden bei 75-100 Prozent der LEMS-Patienten mit SCLC nachgewiesen. 50-90 Prozent der LEMS-Patienten ohne Krebs sind positiv auf Antikörper gegen VGCC. Fünf Prozent der Patienten mit Myasthenia gravis und 25 Prozent der Lungenkrebspatienten ohne LEMS sowie einige Patienten mit SLE und rheumatoider Arthritis haben ebenfalls Antikörper gegen VGCC.

ii. Acetylcholinrezeptor-Antikörper werden gelegentlich bei LEMS-Patienten mit niedrigen Titern gefunden.

iii. CT-Scan und MRI-Brust.

iv. Wiederholte Nervenstimulationsstudien bestätigen die Diagnose von LEMS.

Die anfängliche Behandlung von LEMS sollte auf den Krebs abzielen, da sich die Schwäche mit der Krebstherapie häufig verbessert. Eine LEMS-Immuntherapie ohne wirksame Krebstherapie bewirkt nur eine geringe oder keine Besserung. Darüber hinaus kann eine Immunsuppression den Krebs verschlimmern.

Bei LEMS-Patienten ohne Krebs ist eine aggressive Immunsuppression erforderlich. Anfänglich können Mittel verabreicht werden, die die Übertragung von Acetylcholin durch die neuromuskuläre Verbindung erhöhen (entweder durch Erhöhung der Acetylcholin-Freisetzung oder Verringerung der Wirkung von Acetylcholinesterase auf Acetylcholin). Eine Plasma-Austauschtherapie oder Hochdosis-IVIg wird verwendet, um eine schnelle Verbesserung zu bewirken, obwohl die Verbesserung nur vorübergehend ist. Prednisolon, Azathioprim oder Cyclosporin wird zur Behandlung von LEMS-Patienten verwendet. 3, 4-Diaminopyridin (blockiert Kaliumkanäle) oder Guanidin kann zur Kontrolle der Muskelschwäche erforderlich sein.