Behandlung von Hepatitis-B (HBV)

Management von Hepatitis-B durch Shreeram Agarwal!

Dieser Artikel bietet einen Überblick über das Management von Hepatitis-B (HBV).

Einführung:

Die Infektion mit dem Hepatitis-B-Virus (HBV) und seine Folgen sind globale Probleme, insbesondere in Südostasien, wo 5-10 Prozent der Bevölkerung Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HbsAg) und 30 bis 80 Prozent der Patienten mit chronischer Lebererkrankung haben kann auf eine chronische HBV-Infektion zurückzuführen sein.

In den letzten Jahrzehnten wurde viel über die HBV-Replikation sowie die Naturgeschichte und Immunpathogenese chronischer Infektionen gelernt. Obwohl ein besseres Verständnis dieser Probleme sehr wichtig ist, um eine bessere Behandlung zu erreichen, war die Behandlung einer chronischen HBV-Infektion nicht erfolgreich, da nur Interferon eine gewisse Wirksamkeit zeigte und selbst dies alles andere als zufriedenstellend war.

Vor kurzem wurde eine Reihe potenziell wirksamer Wirkstoffe mit unterschiedlichen Wirkmechanismen in die klinische Prüfung oder sogar in die klinische Praxis aufgenommen, und bei der Verwendung dieser Wirkstoffe wurden beträchtliche Erfahrungen gemacht. Es scheint sehr wahrscheinlich, dass wir uns von der Interferon-Ära (IFN) auf die Ära der Nukleosidanaloga verschoben haben.

Aufgrund eines besseren Verständnisses der Naturgeschichte, der Pathogenese und der Molekularbiologie chronischer HBV-Infektionen sowie der gesammelten Erfahrungen mit Therapeutika mit unterschiedlichen Wirkmechanismen scheint es nun möglich, die folgenden Fragen zu beantworten:

1. Welche Patienten sollen behandelt werden?

2. Welche Medikamente oder Strategien wären für die untersuchten Patienten am effektivsten?

3. Wie sollen die Patienten genannt werden?

4. Welche Vorteile können Patienten von solchen Behandlungen erwarten?

5. Wann muss die Therapie abgebrochen werden?

6. Welche Zukunftsoption könnte im 21. Jahrhundert erwartet werden?

Die klinische Behandlung einer chronischen HBV-Infektion lässt sich am besten aus einem Verständnis der natürlichen Krankheitsgeschichte erreichen. Die natürliche Vorgeschichte der Chrom-HBV-Infektion kann in drei Phasen unterteilt werden: hoch replikative oder viremische "Immuntoleranzphase", gefolgt von einer Immun-Clearance-Phase und dann der "Reststelle" mit niedriger Replikation.

Der chemische Verlauf einer chronischen HBV-Infektion ist durch eine Reihe von Exazerbationen und Remissionen während der „Immun-Clearance-Phase“ gekennzeichnet, die zu Leberdekompensation, Fortschreiten der Lebererkrankung, Entwicklung von Leberzirrhose und Leberzellkarzinom (HCC) führen kann. Es ist äußerst wichtig, die HBV-Replikation so früh wie möglich zu stoppen, um die Infektiosität zu reduzieren, Leberverletzungen zu verbessern, das Fortschreiten der Leberzirrhose zu verhindern und das Überleben zu verlängern.

Wen zu behandeln:

Die Patienten mit chronischer HBV-Infektion können in vier Untergruppen unterteilt werden:

(1) HBeAg + ve, erhöhte ALT

(2) HBeAg + ve, normale ALT

(3) HBeAg (ve, erhöhte ALT)

(4) HBeAg (ve, normale ALT)

(i) Gruppe 1:

Patienten in dieser Gruppe haben Virus in einem replikativen Zustand (HbeAg + ve, HBV-DNA + ve) und die Immunmechanismen des Wirts versuchen auch, das Virus zu entfernen (erhöhte ALT als Folge einer durch zytotoxische T-Lymphozyten induzierten Hepatozyten-Nekrose). Diese Patienten bilden die Gruppe mit den besten Antwortraten auf die Behandlung.

(ii) Gruppe 2:

Diese Patientengruppe befindet sich in einer immuntoleranten Phase und ist durch HBeAg + ve, hohe HBV-DNA-Titer und keine Immunreaktion gekennzeichnet. Interferon wird bei HbsAg-positiven Patienten mit normaler Serum-ALT nicht empfohlen, da diese Patienten in der Regel schlecht auf die Therapie ansprechen und eine langfristige Nachbeobachtung möglicherweise gutartiger ist als bei Patienten mit erhöhter Server-ALT.

Die niedrige Antwortrate auf IFN aus asiatischen Ländern ist darauf zurückzuführen, dass diese Gruppe einen großen Anteil an Patienten mit chronischer HBV-Infektion ausmacht. Das Steroid-Priming wurde mit der Begründung verwendet, dass Steroide die Virusreplikation erhöhen, und beim Entzug kommt es zu einer verstärkten Immunantwort des Wirts, wodurch das Virus entfernt wird.

Aufgrund der verfügbaren Daten wird die Verwendung von Steroid-Priming gefolgt von IFN nicht empfohlen. Der beste Ansatz ist, diesen Patienten mit wiederholten ALT-Schätzungen zu folgen und zu behandeln, wenn die ALT-Spiegel einen Anstieg zeigen. Vor kurzem wurde die Grundierung von Steroiden in Kombination mit Lamivudin verwendet. „Bei 20 Patienten (67%) wurde über 5-mal eine klinische Erholung mit ALT (obere Grenze des Normalwerts) beobachtet, von denen 20, 12 (60%) ein vollständiges Ansprechen zeigten. Eine Bestätigung der Nützlichkeit dieses Ansatzes durch randomisierte kontrollierte Studien ist jedoch erforderlich.

(iii) Gruppe 3:

HBeAg-Negativität weist auf einen nicht replikativen viralen Zustand hin, aber die ALT-Erhöhung zeigt eine aktive Nekrose und eine entzündliche Aktivität an. Wenn andere Ursachen einer akuten Hepatitis (überlagerte Virushepatitis A oder E, Drogen und Alkohol usw.) ausgeschlossen werden, deutet dieser Zustand auf eine Infektion mit Precore / Core-Mutanten hin, bei denen das Virus seine Fähigkeit verliert, HbeAg zu sezernieren, aber HBV-DNA sollte in hoher Konzentration vorhanden sein Titer. Daher ist eine Behandlung angezeigt, wenn die Patienten erhöhte ALT- und HBV-DNA in hohen Titern aufweisen.

(iv) Gruppe 4:

Bei Patienten dieser Gruppe ist das Virus wahrscheinlich ohne Replikation in das Wirtsgenom integriert, sodass der Patient HBeAg-negativ ist und eine normale ALT aufweist. Diese Untergruppe erfordert keine antivirale Behandlung.

Interferon-Monotheraphie bei chronischer Hepatitis:

Interferon-a (IFN-α wurde am umfassendsten untersucht. In einer Meta-Analyse, die 15 randomisierte kontrollierte Studien mit insgesamt 837 adulten chronischen HBV-Trägern (HBsAg und HbeAg-positiv, Biopsie nachgewiesene chronische Hepatitis) enthielt, wurde IFN-α gefunden bei der Beendigung der Virusreplikation wirksam sein.

IFN-α war mit einem signifikant größeren Verlust an HBV-DNA (37 gegenüber 17%), HbeAg (33 gegenüber 12%) und HBsAg (7, 8 gegenüber 1, 8%) bei behandelten Patienten im Vergleich zu Kontrollen verbunden. In der Meta-Analyse wurden keine Studien mit Kindern, Patienten, die mit Hepatitis-D-Virus infiziert waren, oder Patienten, die überwiegend Anti-HBe-positiv waren, ausgeschlossen. Die serologischen Assays für HBsAg, HbeAg und HBV-DNA sollten zu Beginn der Therapie, zum Ende der Therapie und sechs Monate später durchgeführt werden. Darüber hinaus sollten die Serumaminotransferase (ALT und AST) in Abständen von zwei bis vier Wochen gemessen werden.

Dem Verlust von HBV-DNA geht typischerweise eine erhöhte Aktivität der Serum-Alanin-Aminotransferase (ALT) voraus, von der man annimmt, dass sie auf IFN-α-induzierte, immunvermittelte Hepatozyten-Nekrose zurückzuführen ist. Diese Fackel, definiert als ein mehr als zweifacher ALT-Anstieg, trat häufiger bei Respondern (63%) als bei Nicht-Respondern (27%) auf.

HBeAg wird möglicherweise nicht für Monate und HBsAg für Jahre nicht nachweisbar. Die Nebenwirkungen von IFN-α sind nahezu universell und erfordern eine Dosisreduktion bei 5 bis 10 Prozent der Patienten. Das empfohlene Regime für IFN-α beträgt entweder 5 Millionen Einheiten täglich oder 10 Millionen Einheiten zweimal wöchentlich, subkutan für vier Monate.

Die Merkmale, die eine positive Reaktion am besten vorhersagen, sind ALT mit hohem Serum, HBV-DNA mit niedrigem Serum (<100 pg / ml), Histologie der aktiven Hepatitis, kurze Krankheitsdauer vor der Therapie, Wildtyp-Virus (HbeAg-positives Virus), älteres Alter Infektion und Fehlen einer Immunsuppression.

Nukleosidanaloga:

Bis vor kurzem war IFN-a das einzige verfügbare Mittel, von dem gezeigt wurde, dass es einen klinischen Nutzen hat, jedoch hat es aufgrund einer geringen Ansprechrate, dosislimitierender Nebenwirkungen und Sicherheitsbedenken keine großen klinischen Auswirkungen. Es ist auch eine relativ teure Therapie. Diese düsteren Aussichten haben sich in den letzten Jahren geändert, da festgestellt wurde, dass eine Reihe von antiviralen Mitteln die Replikation von HBV unterdrücken. Eine Reihe von Nukleosid- und Nukleotidanaloga befindet sich in verschiedenen Phasen der klinischen Prüfung, um deren Wirksamkeit und Sicherheitsprofil zu definieren (Tabelle 1).

Lamivudin:

Dies ist das am ausführlichsten untersuchte Nukleosidanalogon. Es ist ein wichtiger therapeutischer Durchbruch und ist in vielen Ländern für die Behandlung von chronischer Hepatitis registriert. B. Lamivudin (2'-Desoxy-3'-thiacytidin) hat starke inhibitorische Wirkungen auf die HBV-Replikation.

Es wirkt als Kettenabbruchmittel, indem es die virale DNA-abhängige DNA-Polymerase und die RNA-abhängige DNA-Polymerase (Reverse Transkriptase) -Aktivitäten kompetitiv hemmt. Es ist ein vergleichsweise schwacher Inhibitor der DNA-Polymerasen von Wirtszellen, der den Umsatz der Wirtszellen nicht beeinflusst.

Lamivudin 100 mg täglich führt zu einer konsistenten HBV-Unterdrückung, und die HBV-DNA-Spiegel im Serum werden bei der Mehrzahl der behandelten Patienten innerhalb von 4 bis 8 Wochen nicht nachweisbar. Die meisten Patienten erleiden jedoch auch nach 1 oder 2 Jahren Behandlung einen Rückfall bei der Virämie. Die HBeAg-Serokonversion (dh Verlust von HbeAg, Auftreten von Anti-HBE und nicht nachweisbarer HBV-DNA) ist nach wie vor der wichtige therapeutische Endpunkt für eine HbeAg-positive Chromhepatitis B.

In zwei Placebos-kontrollierten Studien lieferte 1-jähriges Lamivudin im HbeAg-Positiv 16 und 17 Prozent HbeAg-Serokonversionen im Vergleich zu 4 bzw. 6 Prozent in der Placebogruppe. Die Serokonversionsrate steigt progressiv mit der Therapiedauer von 16 Prozent nach 1 Jahr auf 27 Prozent nach 2 Jahren auf 40 Prozent nach 3 Jahren. Gleichzeitig steigt das Aufkommen von YMDD-medikamentenresistenten Varianten jedoch weiterhin von 15 Prozent nach einem Jahr auf 49 Prozent nach drei Jahren.

Das Auftreten von YMDD-arzneimittelresistenten Varianten wird entweder durch einen Anstieg der ALT-Spiegel oder einen Anstieg der HBV-DNA-Spiegel bei Patienten angezeigt, bei denen sich die ALT-Spiegel normalisierten und die HBV-DNA unter der Behandlung mit Lamivudin negativ wurde. Die YMDD-Mutanten sind im Vergleich zum Wildtyp-Virus replikationsunfähig und erwarten daher weniger schwere Erkrankungen als Wildtyp. Es handelt sich jedoch nicht um eine gutartige Infektion.

Gegenwärtig wird empfohlen, mit Lamivudin nach dem Auftreten von YMDD-Varianten fortzufahren, um ein erneutes Auftreten von Wildtyp-HBV zu vermeiden, von dem angenommen wird, dass es zu einer schwereren Erkrankung führt. Eine Lösung ist für Patienten erforderlich, die aufgrund von Varianten an Hepatitis leiden. Die HbeAg-Serokonvertierung ist meistens dauerhaft und wird erhöht, wenn die ALT erhöht ist. Es gibt eine signifikante Verbesserung der Nekrose-Entzündung, des Fortschreitens der Fibrose und des Fortschreitens der Leberzirrhose unter Behandlung mit Lamivudin. Klinische Vorteile bei der Behandlung von HbeAg-negativen Patienten wurden ebenfalls gezeigt.

Famciclovir:

Famciclovir (FCV) ist ein weiteres Nukleosidanalogon, das umfassend untersucht wurde. Zwei multizentrische, placebokontrollierte Phase-III-Studien mit HBeAg-positiven Patienten wurden abgeschlossen. Unglücklicherweise führte ein Jahr Therapie mit 500 mg FCV tid im Vergleich zur Placebogruppe nicht zu einer signifikanten HbeAg-Serokonversion oder Serum-ALT-Normalisierung. Die langfristige Verwendung von FCV ist auch mit der Entstehung von Varianten verbunden, die eine Kreuzresistenz gegen LAM zeigen. Famciclovir kann in bestimmten klinischen Situationen eine bestimmte Rolle spielen, jedoch nicht als Mono-Therapie der ersten Wahl bei chronischer Hepatitis B.

Adefovir (Dipivoxil):

Es ist ein orales Nukleosidanalogon mit In-vitro-Aktivität gegen sowohl Wildtyp- als auch YMDD-Mutanten-HBV. Der Hauptnachteil des Arzneimittels ist die Nierentoxizität in der Regel von 30 und 60 mg. Die Wirksamkeit einer geringeren Dosis (5 mg) für längere Zeit muss beurteilt werden. Dieses Medikament hat Potenzial bei Patienten mit LAM-resistenter HBV-Infektion. Die vorläufigen Ergebnisse der Kombinationstherapie mit LAM und Adefovir für Patienten mit resistenten Varianten waren vielversprechend.

Neue Immuntherapien:

Neben IFN-a, das in der Behandlung von CHB gut etabliert ist, werden derzeit neue immunmodulierende Mittel entwickelt. Dazu gehören Interleukin-12 (IL-12), Thymosin-α-1 und therapeutische Impfstoffe. Das Cytokin IL-12 ist wichtig für die Beseitigung intrazellulärer Pathogene. Es fördert die Differenzierung von Th-1-Zellen, unterdrückt die Th-2-Funktion und stimuliert die Produktion von IFN-y durch periphere mononukleäre Blutzellen. Rekombinantes IL-12 befindet sich derzeit beim Menschen in der klinischen Entwicklung.

Thymosine sind hormonähnliche Polypeptide, die von Thymus-Epithelzellen produziert werden. Rekombinantes Thymosin α-1 (Tα-1) ist in mehreren Ländern für die Behandlung von CHB zugelassen. Bis heute haben vier randomisierte Studien die Unbedenklichkeit und Wirksamkeit der Tα-1-Monotherapie für die Behandlung von Chromhepatitis B untersucht.

Wenn alle Studien zusammen in einer Meta-Analyse betrachtet werden, sind die Ergebnisse statistisch signifikant (p = 0, 04) und zeigen, dass eine 6-monatige Behandlung mit Ta-1 (zweimal wöchentlich 1, 6 mg) die dauerhafte Ansprechrate (36%) fast verdoppelt. im Vergleich zur Kontrolle (19%).

Der Gesamtprozentsatz der Responder in der mit Tα-1 behandelten Gruppe stieg von 10% nach 6 Monaten auf 25% nach 12 Monaten und 36% bei der letzten Beurteilung, was einer Remission von 6% nach 6 Monaten und 11% nach 12 Monaten entspricht und 19% bei der letzten Beurteilung in den Kontrollgruppen.

Dekompensierte Zirrhose:

Diese Patienten haben häufig Leukopenie und Throrribozytopenie aufgrund von Hypersplenismus, was die Dosis von IFN-α, die verabreicht werden kann, begrenzt. Eine Therapie mit niedrigen Dosen von IFN-a (0, 5 mu / Tag bis 3 mu, tid), angepasst an die Verträglichkeit, ist eine Option für eine mild dekompensierte Zirrhose. Generell sollten Patienten jedoch mit Vorsicht behandelt werden.

Während der Nutzen der Behandlung solcher Patienten nicht belegt ist, legen begrenzte Studien mit Patienten mit dekompensierter Erkrankung nahe, dass die Interferontherapie eine anhaltende Hemmung der Virusreplikation und eine klinische Stabilisierung hervorrufen kann, was die Notwendigkeit einer Lebertransplantation zumindest theoretisch aufschieben kann. Die Behandlung von marginal kompensierten Patienten muss jedoch kontrolliert werden, da Nebenwirkungen häufig auftreten und potenziell lebensbedrohliche Infektionen auftreten können und es zu einer Verschlimmerung der Lebererkrankung kommen kann.

Lamivudin hat in dieser Untergruppe verwendet, da es nicht die Immunantwort des Wirts verstärkt. Bei 30-50% der Patienten führte dies zu einer Serokonversion und bei einem großen Teil der Patienten verbesserte sich die Punktzahl des Kindes um 2 oder mehr Punkte. Derzeit scheint Lamivudin die Behandlung der Wahl bei Patienten mit dekompensierter Zirrhose zu sein (Tabelle 2).

Zukünftige Richtungen:

Eine wirksame Therapie gegen eine HBV-Infektion wird wahrscheinlich Kombinationsmittel mit einem oder mehreren Nukleosid / Nukleotid-Analoga und Immunstimulanzien wie Interferon und / oder therapeutischen Impfstoffen einschließen. Fragen, die bei der Planung von Studien zur Optimierung der Kombinationstherapie zu berücksichtigen sind, umfassen die synergistischen Wirkungen von zwei Arzneimitteln gegen die HBV-Replikation, wie in vitro mit Lamivudin und Gancyclovir gezeigt wurde; mangelnde Kreuzresistenz, wie in der sequentiellen Famciclovir- und Lamivudintherapie beschrieben, und additive Nebenwirkungen von zwei oder mehr Erregern. Die Optimierung der Therapie mit zwei oder mehr der derzeit verfügbaren antiviralen Wirkstoffe wird in den nächsten Jahren eine spannende Aufgabe sein.